食管胃靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防的內(nèi)鏡和介入治療研究進(jìn)展

張秋萌 劉 輝 常紫薇 李興雨 史 旋 景麗偉 張 超

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 河北唐山 063000；①中國(guó)人民大學(xué)國(guó)家發(fā)展與戰(zhàn)略研究院

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化失代償期并發(fā)癥之一，起病急，易反復(fù)發(fā)作，病死率高達(dá)43.5%[1]，是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的主要原因之一[2]。研究顯示，約50%肝硬化患者在臨床診斷時(shí)就已經(jīng)存在食管胃靜脈曲張[3]，60%患者在首次出血后1年內(nèi)出現(xiàn)再出血[4]，15%～20%患者在6周內(nèi)死亡[5]，故食管胃靜脈曲張的二級(jí)預(yù)防對(duì)降低再出血率和病死率具有重要意義。2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》(以下簡(jiǎn)稱《2016防治指南》)[6]提出，二級(jí)預(yù)防措施主要包括內(nèi)鏡、介入、藥物及外科治療。單純藥物治療起效慢、療程長(zhǎng)，外科手術(shù)治療對(duì)患者機(jī)體狀態(tài)要求高，因此內(nèi)鏡和介入治療發(fā)展迅速，現(xiàn)已成為食管胃靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防的主要措施。本文就內(nèi)鏡和介入技術(shù)治療食管胃靜脈曲張出血進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)鏡治療

《2016防治指南》提出內(nèi)鏡是治療食管胃靜脈曲張出血的可靠方法[6]。內(nèi)鏡治療主要包括硬化劑注射術(shù)(EIS)、套扎術(shù)(EVL)、自膨式金屬支架置入術(shù)(SEMS)、組織黏合劑治療、EVL+EIS、組織黏合劑治療聯(lián)合鈦夾、超聲內(nèi)鏡(EUS)下彈簧圈封堵聯(lián)合組織黏合劑治療等，各有優(yōu)缺點(diǎn)。

1.1 EVL EVL 指在內(nèi)鏡下通過(guò)“O”型圈套器以橡皮圈套扎曲張靜脈，使局部組織缺血壞死，逐漸形成血栓，從而緊急止血并減少再出血，以達(dá)到治療和預(yù)防食管靜脈曲張出血的效果[7]。目前采用的EVL 方法[8]主要有標(biāo)準(zhǔn)套扎法、密集套扎法及非密集螺旋形套扎法。2015年《Baveno Ⅵ共識(shí)》[9]提出，在β-受體拮抗劑不耐受或禁忌時(shí)選擇EVL 用于食管靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防。何瑩等[10]研究表明，EVL相較于藥物治療，可以降低再出血率，提高生存率。張東旭等[11]回顧性比較了EVL 與藥物治療食管靜脈曲張出血的效果，得出在降低再出血率及不良反應(yīng)發(fā)生率方面，EVL 效果更佳。EVL最早僅用于食管靜脈曲張破裂出血的預(yù)防與治療，目前也有關(guān)于EVL 應(yīng)用于胃底靜脈曲張的報(bào)道，但研究數(shù)量較少。2015年《美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南》[12]和《Baveno Ⅵ共識(shí)》[9]均推薦EVL治療連續(xù)型食管胃靜脈曲張(GOV1型)出血，而EVL 在單純胃靜脈出血中的作用尚不明確[13]。Tan PC 等[14]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了97例肝硬化胃底靜脈曲張出血的患者，48例采用EVL，49例采用組織黏合劑治療，結(jié)果顯示，EVL組再出血率較高，兩組總體病死率無(wú)明顯差異，上述研究表明兩組治療效果相當(dāng)，但EVL 的再出血率更高。而彭伯堅(jiān)等[15]研究結(jié)果表明上述兩種措施對(duì)于降低再出血率無(wú)差異。上述研究提示EVL 應(yīng)用于食管靜脈曲張破裂出血是一種安全有效的二級(jí)預(yù)防，但EVL 是否適用于胃靜脈出血有待進(jìn)一步大樣本研究。

1.2 EIS EIS是通過(guò)內(nèi)鏡注射針將硬化劑注入曲張靜脈中，使血管發(fā)生化學(xué)炎癥，造成血管內(nèi)膜破壞、形成血栓及管腔閉塞，從而達(dá)到預(yù)防再出血目的。《2014年ASGE 指南：內(nèi)鏡在靜脈曲張性出血管理中的作用》[16]提出EIS可以減少食管靜脈曲張復(fù)發(fā)。2017年一項(xiàng)Meta分析[17]證實(shí)在減少靜脈曲張復(fù)發(fā)上，EIS 優(yōu)于EVL(RR=1.67，95%CI：1.40～2.01，P ≤0.05)。Dai C[18]研究比較兩者并發(fā)癥發(fā)生率，顯示EIS 并發(fā)癥發(fā)生率高于EVL。EIS 并發(fā)癥主要是食管狹窄、發(fā)熱、潰瘍等[19]。上述研究均提示EIS 應(yīng)用于食管靜脈曲張可以降低出血復(fù)發(fā)率，但并發(fā)癥發(fā)生率較高，通過(guò)改進(jìn)硬化治療技術(shù)，可以降低并發(fā)癥發(fā)生率、更有效控制出血。2016年《防治指南》[6]指出，EIS可以對(duì)食管與胃靜脈曲張完全相通型出血進(jìn)行治療。王鐵武等[20]研究表明EIS與組織黏合劑治療在胃靜脈曲張止血成功率和再出血率上無(wú)明顯差異，但EIS的并發(fā)癥發(fā)生率較低?，F(xiàn)有主流的胃靜脈曲張的治療方法主要為EIS 聯(lián)合組織黏合劑治療，單獨(dú)應(yīng)用EIS 的研究尚少，其安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 EVL聯(lián)合EIS 由于EVL治療后曲張靜脈復(fù)發(fā)率高，而EIS 并發(fā)癥相對(duì)較多，故有學(xué)者提出二者聯(lián)合治療。Shi KQ 等[21]比較EVL聯(lián)合EIS與單獨(dú)應(yīng)用EIS 預(yù)防食管靜脈曲張?jiān)俪鲅男Ч?，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可更有效降低再出血率，這與韋凱揚(yáng)等[22]觀點(diǎn)一致。2018年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也得出相同的結(jié)論[23]，同時(shí)聯(lián)合治療使用硬化劑數(shù)量及治療次數(shù)均少于單獨(dú)EIS。聯(lián)合治療對(duì)于食管靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防有重要意義，不僅降低再出血率，而且減少患者住院成本，但聯(lián)合治療也存在爭(zhēng)議，問(wèn)題主要集中于必要性和可行性方面，需要更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明兩者聯(lián)合的臨床療效。

1.4 SEMS 近年來(lái)SEMS 作為一種治療措施被提出，其原理是內(nèi)鏡下食管置入支架，通過(guò)支架的膨脹來(lái)壓迫曲張靜脈，從而達(dá)到快速止血的目的[24]，其不良反應(yīng)主要是支架移位，但有研究[25]指出支架移位不會(huì)影響止血成功率或帶來(lái)不良事件。2015 年有研究顯示SEMS止血成功率為95%，24 小時(shí)止血成功率為96%[26]，說(shuō)明該方法在救治急性食管靜脈曲張破裂出血方面具有切實(shí)可行的意義。有研究表明，SEMS的15 天止血成功率高于內(nèi)鏡治療(85%vs 47%)[27]。SEMS可以作為有效的挽救措施，應(yīng)用于不適合急診經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)或其他手術(shù)治療的患者，但國(guó)內(nèi)迄今尚無(wú)臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。

1.5 組織黏合劑治療 組織黏合劑治療是目前治療胃底靜脈曲張的首選方法，其原理是利用組織膠和血管內(nèi)血液接觸后發(fā)生聚合反應(yīng)而發(fā)生凝固，從而使血管閉塞，達(dá)到止血和減少再出血風(fēng)險(xiǎn)的目的[28]。目前主要有傳統(tǒng)三明治法(如碘油—組織膠—碘油序貫血管內(nèi)注射等)和改良三明治法(如聚桂醇—組織膠—聚桂醇/生理鹽水序貫血管內(nèi)注射等)兩類方法[29]。2015年《美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南》[12]推薦其作為食管靜脈沿胃底大彎延伸型(GOV2型)和孤立型(IGV 型)胃底靜脈曲張破裂出血的一線治療和二級(jí)預(yù)防方案。唐川康等[30]研究納入92例肝硬化胃靜脈出血的患者，經(jīng)組織黏合劑治療后全部患者隨訪1～24 個(gè)月，再出血率為2.2%，無(wú)患者死亡，說(shuō)明組織黏合劑治療肝硬化胃靜脈曲張出血止血效果好，再出血發(fā)生率及相關(guān)病死率低。但其并發(fā)癥相對(duì)較多，如異位栓塞、排膠出血、膿毒血癥等，其中異常分流道的存在是發(fā)生異位栓塞的主要危險(xiǎn)因素[31]，而在超聲內(nèi)鏡(EUS)引導(dǎo)下的組織黏合劑治療可以減少上述并發(fā)癥的發(fā)生[32]。Singh 等[33]研究發(fā)現(xiàn)EUS引導(dǎo)下的組織黏合劑治療和普通內(nèi)鏡下的組織黏合劑治療再出血率分別為6.7%和33.3%，說(shuō)明前者較后者的胃靜脈曲張?jiān)俪鲅式档?，但該研究納入樣本數(shù)量少，尚需更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

1.6 組織黏合劑治療聯(lián)合鈦夾 內(nèi)鏡下鈦夾最早于1975 年由Hayashi等設(shè)計(jì)[34]，并逐漸成為控制非靜脈曲張性出血最重要的方案之一。近期有學(xué)者聯(lián)合鈦夾進(jìn)行胃曲張靜脈的組織黏合劑治療，以達(dá)到預(yù)先阻塞曲張靜脈主要流出道、降低異位臟器栓塞風(fēng)險(xiǎn)的目的。施言等[35]回顧性研究了30例應(yīng)用組織黏合劑聯(lián)合鈦夾進(jìn)行胃底靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)再出血4例(13.3%)，死亡2例(6.7%)，無(wú)異位栓塞發(fā)生，這與章復(fù)龍等[36]研究結(jié)果一致，表明該措施可以有效降低胃靜脈曲張?jiān)俪鲅?，減少異位臟器栓塞發(fā)生率，可為臨床治療提供參考，但此類研究數(shù)量較少，且多為小樣本回顧性研究，其有效性需更優(yōu)質(zhì)的臨床證據(jù)加以證實(shí)。

1.7 EUS引導(dǎo)下彈簧圈封堵聯(lián)合組織黏合劑治療 2011 年Bin moeller等[37]首次在EUS引導(dǎo)下將彈簧圈成功置入胃曲張靜脈中，隨后將組織膠注入胃曲張靜脈而達(dá)到治療效果。Ro mero-Castro R 等[38]研究 結(jié) 果 表 明，EUS下彈簧圈封堵聯(lián)合組織黏合劑治療在減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于單獨(dú)組織黏合劑治療(9.1%vs 57.9%)，但目前相關(guān)研究仍較少。

2 介入治療

此前因無(wú)有效外周血管入路直達(dá)門靜脈及相關(guān)屬支，故食管胃曲張靜脈二級(jí)預(yù)防相關(guān)的介入治療發(fā)展緩慢。近年來(lái)伴隨介入技術(shù)的進(jìn)步，食管胃曲張靜脈相關(guān)治療方法也有了相應(yīng)的發(fā)展，如經(jīng)頸動(dòng)脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)、球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性靜脈栓塞術(shù)(BRTO)及經(jīng)皮經(jīng)肝曲張靜脈栓塞術(shù)(PTVE)等。

2.1 TIPS TIPS是在X 線透視導(dǎo)引下，經(jīng)頸靜脈入路建立肝內(nèi)門靜脈的人工分流通道，并以金屬內(nèi)支架維持其永久性通暢，達(dá)到降低門靜脈高壓和預(yù)防門靜脈高壓并發(fā)癥的目的[39]。2017年《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)專家共識(shí)》[40]提出在藥物、內(nèi)鏡治療失敗時(shí)可選擇TIPS。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示TIPS組在降低再出血率及再出血相關(guān)病死率上優(yōu)于內(nèi)鏡組，但肝性腦病的發(fā)生率高[41]。目前胃底巨大靜脈曲張仍是TIPS 的適應(yīng)證之一，尤其是曲張靜脈直徑過(guò)大，存在明顯分流道異位栓塞風(fēng)險(xiǎn)。Kochhar等[42]回顧性比較了TIPS與組織黏合劑治療急性胃底靜脈曲張出血的效果，發(fā)現(xiàn)兩組患者30天內(nèi)再出血率及住院病死率沒(méi)有顯著性差異，說(shuō)明TIPS 對(duì)于胃底靜脈曲張出血與組織黏合劑治療效果相當(dāng)。TIPS控制胃靜脈曲張破裂出血的遠(yuǎn)期效果要明顯優(yōu)于組織黏合劑治療[43]，但仍應(yīng)警惕術(shù)后肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 BRTO BRTO 是在球囊閉塞部位涂上硬化劑，X 線下通過(guò)外周靜脈以充氣球囊來(lái)封堵曲張靜脈達(dá)到止血的目的[44]，是治療伴有胃腎分流或脾腎分流的胃底靜脈曲張患者的可能替代療法。2015年國(guó)外一項(xiàng)Meta分析納入了24個(gè)研究，包括1016例肝硬化胃底靜脈曲張出血患者，結(jié)果顯示BRTO 止血成功率達(dá)96.4%，再出血率僅為33.3%[45]。2018年翟斐斐等[46]比較TIPS與BRTO，發(fā)現(xiàn)兩者短期胃底靜脈曲張?jiān)俪鲅什町惒伙@著，而后者的肝性腦病發(fā)生率低于前者(10.98%vs 4.23%)，說(shuō)明BRTO 可以降低肝性腦病的發(fā)生率，但由于隨訪時(shí)間短，仍需要長(zhǎng)期隨訪性研究來(lái)提供安全性和有效性證據(jù)。

2.3 PTVE PTVE 是經(jīng)皮經(jīng)肝入路將血管栓塞劑注入胃冠狀靜脈主干內(nèi)，阻斷食管下段、胃底以及胃壁外血管，同時(shí)阻斷食管壁內(nèi)外反流的血流，永久栓塞奇靜脈間的交通支，達(dá)到阻止胃底靜脈出血的目的[47-48]。羊丹等[49]將169例食管胃底靜脈曲張患者，分為PTVE 組(141例)和TIPS組(28例)進(jìn)行研究，結(jié)果表明兩組再出血發(fā)生率無(wú)明顯差異，PTVE 組肝性腦病發(fā)生率顯著低于TIPS 組(12.8%vs 53.6%，P ≤0.05)。PTVE既可以降低再出血發(fā)生率，同時(shí)可以降低肝性腦病發(fā)生率，但因臨床相關(guān)研究較少，將其用于食管胃靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防仍存在爭(zhēng)議，需要更多臨床研究支持。

綜上所述，食管胃靜脈曲張出現(xiàn)的二級(jí)預(yù)防相關(guān)措施發(fā)展迅速，主要以內(nèi)鏡和介入治療為主，但兩種治療方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。內(nèi)鏡治療在控制出血及減少再出血方面具有優(yōu)勢(shì)，但存在復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多等不足。而介入治療主要作為藥物和內(nèi)鏡治療失敗或存在禁忌證的治療措施，有可能增加肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于內(nèi)鏡治療實(shí)施方便快捷，EVL、EIS治療方法在食管曲張靜脈的二級(jí)預(yù)防中已達(dá)成共識(shí)，而爭(zhēng)議主要集中在胃曲張靜脈治療措施的選擇與實(shí)施上，目前認(rèn)為組織黏合劑治療是胃曲張靜脈出血的主流內(nèi)鏡治療措施，而介入治療作為內(nèi)鏡治療的補(bǔ)救方案。食管胃曲張靜脈二級(jí)預(yù)防的內(nèi)鏡或介入方法的選擇，目前尚未形成完整體系，因此需要更多大樣本研究為臨床醫(yī)師進(jìn)行合理診療決策提供更多臨床依據(jù)。