利妥昔單抗在抗MuSK抗體陽性重癥肌無力中的應用進展

李婷 楊麗

重癥肌無力（MG）是由自身抗體介導的針對神經肌肉接頭（NMJ）突觸后膜的自身免疫性疾病，迄今已發(fā)現的致病性抗體包括抗乙酰膽堿受體（AChR）、肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受體相關蛋白4（LRP4）抗體。其中，抗MuSK抗體陽性重癥肌無力（MuSK?MG）患者占全部重癥肌無力患者的5%～8%［1］；與抗AChR抗體陽性（AChR?MG）、抗AChR和MuSK雙抗體陰性重癥肌無力患者相比，MuSK?MG患者發(fā)病時間更早，可累及延髓肌、頸肌和呼吸肌，且發(fā)病時臨床分期和病情更嚴重，傳統(tǒng)治療方法不能有效控制疾病進展，甚至部分患者出現激素或免疫抑制劑不良反應［1］。

利妥昔單抗（RTX，美羅華）是通過基因重組技術研制的針對B淋巴細胞（以下簡稱B細胞）表面CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體，最初僅用于治療人類惡性、難治性濾泡低分化型非霍奇金淋巴瘤（NHL）［2］。近年來，利妥昔單抗逐漸嘗試應用于一些自身免疫性疾病，特別是在類風濕關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）等疾病中已經取得顯著療效［3?5］。晚近研究表明，利妥昔單抗治療難治性重癥肌無力可有效降低復發(fā)風險并減少肌無力危象的發(fā)生次數［6?7］。本文擬就利妥昔單抗治療MuSK?MG的療效和安全性進行綜述。

一、B細胞在MuSK?MG中的作用

MuSK?MG與AChR?MG的致病性抗體不同，抗AChR抗體主要包含IgG1和IgG3，通過補體激活，導致AChR數目減少和結構破壞；而抗MuSK抗體則以IgG4為主，僅有少量的IgG1和IgG3，IgG4可引起嚴重的突觸后膜結構破壞，而補體激活較少見［8?11］。動物實驗顯示，將MuSK抗體純化的IgG4、IgG1和IgG3分別注入補體缺陷小鼠，IgG4可以誘發(fā)肌無力癥狀，出現神經肌肉接頭AChR密度降低和片段化；而分離MuSK抗原特異性Fab片段可誘發(fā)MuSK?MG病理改變，提示抗MuSK抗體是通過非Fc片段依賴性致病機制而致病，與抗AChR抗體的致病機制有所不同［9］。盡管迄今MuSK?MG的免疫應答始動環(huán)節(jié)尚未闡明，但B細胞在免疫學發(fā)病機制中的作用極為重要。B細胞是獲得性免疫應答的主要成員之一，其發(fā)育過程主要經歷原B細胞、前B細胞、未成熟B細胞、初始B細胞、成熟B細胞和記憶性B細胞階段，最終分化為能夠產生抗體的漿細胞。B細胞除可以產生抗體外，還可以釋放促炎性因子。研究顯示，MuSK?MG患者在B細胞發(fā)育早期即存在B細胞免疫耐受缺陷，導致原B細胞系異常，影響記憶性B 細胞［11］。Vander Heiden 等［12］通 過單細胞測序分析發(fā)現，MuSK?MG患者外周血中原B細胞和記憶性B細胞可變區(qū)的重鏈序列和輕鏈序列與AChR?MG患者有所不同。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型IgG1，包括鼠源可變區(qū)Fab片段和人源IgG1 Fc片段。CD20是B細胞表面特異性抗原，表達于干細胞和漿細胞階段之外的所有B細胞表面，而利妥昔單抗可刪除B細胞，從而影響其功能，包括抗體產生、抗原提呈、細胞因子分泌、免疫調節(jié)，以及T淋巴細胞（以下簡稱T細胞）和巨噬細胞活化等。利妥昔單抗對B細胞的作用機制包括：（1）抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。利妥昔單抗的Fab片段可與B細胞表面CD20相結合，Fc片段可與自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、T細胞等效應細胞的Fc受體相結合，從而誘導B細胞溶解。（2）補體依賴性細胞毒性（CDC）作用。利妥昔單抗與B細胞表面CD20相結合，同時結合補體C1q，激活補體級聯(lián)反應，產生膜攻擊復合物（MAC），從而導致B細胞溶解。（3）通過調理作用，促進B細胞在網狀內皮系統(tǒng)（RES）的清除作用，即抗體或補體與病原體或其他顆?？乖嘟Y合，通過與巨噬細胞表面Fc受體或補體受體結合，進而加強吞噬細胞對病原體的吞噬作用。此外，小部分T細胞亞群可表達CD20，利妥昔單抗直接靶向此亞群。通過上述作用機制，利妥昔單抗可于給藥后3天內刪除外周血中90%的B細胞［13］。

二、利妥昔單抗治療MuSK?MG的臨床研究

由于MuSK?MG在全部重癥肌無力中的比例較低，故對其治療一直缺乏來自隨機對照雙盲臨床試驗的證據。2008年，Illa等［14］報告3例 MuSK?MG 和3例AChR?MG患者應用利妥昔單抗治療的結果，根據美國重癥肌無力基金會（MGFA）分型，MuSK?MG患者為Ⅳb～Ⅴ型、AChR?MG患者為Ⅳb型，兩組患者既往均曾應用過潑尼松、靜脈注射免疫球蛋白、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑，但治療反應較差，該作者所采用的利妥昔單抗治療方案為利妥昔單抗375 mg/（m2·周）靜脈滴注，連續(xù)治療4周后改為375 mg/（m2·月）連續(xù)靜脈滴注2個月；采用干預后狀態(tài)（PIS）對藥物療效進行評價，治療后臨床癥狀達到完全穩(wěn)定緩解（CSR）、藥物緩解（PR）、最小臨床表現（MM）或癥狀改善（improvement），則認為該藥治療有效，若治療后癥狀不變（unchanged）或癥狀惡化（worsened），則認為該藥治療無效；隨訪9～22個月，所有患者臨床癥狀均獲改善，3例MuSK?MG患者治療后3個月達到最小臨床表現并維持至隨訪9、15和22個月，3例AChR?MG患者治療后3個月達到癥狀改善狀態(tài)，但其中2例治療后9和12個月癥狀惡化，經再次靜脈滴注利妥昔單抗375 mg/m2后癥狀緩解；隨訪9個月時，所有患者均停用免疫抑制劑，同時減少激素口服劑量，與AChR?MG組（潑尼松40～60 mg/d）相比，MuSK?MG組激素劑量（潑尼松15～20 mg/d）減少更為顯著。該項研究還發(fā)現，在臨床癥狀改善的同時，患者血清抗體滴度亦明顯下降，利妥昔單抗治療后3個月，MuSK?MG組抗MuSK抗體滴度下降約50%，AChR?MG組抗AChR抗體滴度下降約40%；而利妥昔單抗治療后9個月，MuSK?MG組抗體滴度較AChR?MG組下降更顯著（85%對43%，P=0.046）；且所有患者均未發(fā)生藥物不良反應［14］。該項研究的結論是：利妥昔單抗治療可以使重癥肌無力患者臨床癥狀獲得改善、致病性抗體滴度下降，且藥物安全性良好；與AChR?MG組相比，MuSK?MG組治療后9個月血清抗體水平下降更為顯著，且與持續(xù)的臨床癥狀改善相關。

2011年，Blum等［15］對低劑量利妥昔單抗治療重癥肌無力的有效性和安全性進行觀察，分為MuSK?MG（MGFA分型Ⅲb～Ⅳb型）組（3例）和AChR?MG（MGFA分型Ⅱa～Ⅴ型）組（11例），利妥昔單抗治療前狀態(tài)為接受過潑尼松、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、他克莫司、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等藥物治療，但反應較差或存在藥物不良反應，此次入組后利妥昔單抗治療方案為500 mg/次靜脈滴注、間隔2周，共給藥2次，采用流式細胞術檢測B細胞比例、血清抗MuSK或AChR抗體表達變化，若臨床癥狀加重或發(fā)生B細胞刪除（即外周血B細胞占總淋巴細胞比例＜1%）則再次予利妥昔單抗治療（方案同前），隨訪3.50年。隨訪結束時，療效評價結果顯示：兩組共11/14例患者獲得臨床癥狀改善、3例MuSK?MG患者達到完全穩(wěn)定緩解或藥物緩解；AChR?MG組有4例達最小臨床表現、4例癥狀改善、3例癥狀不變，12/14例免疫抑制劑和（或）靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換次數減少；對于同時應用激素的患者，潑尼松口服劑量減少約為52%。該項研究還同時發(fā)現，當患者出現癥狀惡化時外周血B細胞比例恢復至1%以上（即B細胞恢復），提示利妥昔單抗的療效與B細胞刪除的持續(xù)時間相關，因此應規(guī)律檢測患者外周血B細胞比例，建議若B細胞恢復應再次予以利妥昔單抗治療［15］。該項研究14例患者利妥昔單抗治療后僅出現輕至中度不良反應，2例表現為流感癥狀，自覺發(fā)熱和血壓升高；1例出現甜味味覺，血常規(guī)嗜酸性粒細胞計數增加并發(fā)生賈第蟲病，經甲硝唑治療后病情有所好轉；1例發(fā)生帶狀皰疹，服用阿昔洛韋后好轉［15］。該項研究首次在重癥肌無力患者中探索低劑量利妥昔單抗的有效性和安全性，同時也提示定期檢測外周血B細胞比例的重要性。

2012 年，Díaz?Manera 等［16］報告 其有關利妥昔單抗治療難治性重癥肌無力有效性和安全性的評價結果：納入的17例患者中6例為MuSK?MG（MGFA分型Ⅳb～Ⅴ型）、11例為AChR?MG（MGFA分型Ⅲa～Ⅴ型），利妥昔單抗治療前曾應用潑尼松、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、他克莫司、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等，但反應較差，此次利妥昔單抗治療方案為375 mg/（m2·周）靜脈滴注，連續(xù)治療4周后改為375 mg/（m2·月），繼續(xù)治療2個月，若臨床癥狀加重則重復給藥1次，隨訪4～60個月、平均31個月。結果顯示，MuSK?MG組患者治療后3個月均達到完全穩(wěn)定緩解或最小臨床表現，且臨床癥狀改善與血清抗體表達水平下降有關，停用免疫抑制劑同時潑尼松劑量明顯減少（平均劑量自49 mg/d減至6.5 mg/d），治療后近3年均達最小臨床表現，此后無需再應用利妥昔單抗，3例抗MuSK抗體呈陰性、3例抗MuSK抗體水平下降＞80%；AChR?MG組10/11例治療后3個月僅癥狀改善，潑尼松劑量減少（平均劑量自30.5 mg/d減至17.2 mg/d），但是免疫抑制劑劑量無明顯減少，其中6例治療后17個月（6～34個月）復發(fā)，再次予以利妥昔單抗治療；兩組患者中僅2例治療后出現輕微不良反應，表現為面部發(fā)紅和皮疹，靜脈滴注甲潑尼龍后癥狀好轉［16］。該項研究平均隨訪時間31個月，較既往研究長，提示利妥昔單抗對重癥肌無力既有效又安全，且與AChR?MG患者相比，MuSK?MG患者對利妥昔單抗的治療反應更佳且免疫抑制劑或激素的應用劑量均明顯減少［16］。與此同時，該項研究還表明病程與利妥昔單抗療效呈負相關，可能是由于利妥昔單抗作用于漿細胞前體，可刪除短時程漿細胞，而對長時程漿細胞無明顯影響。亦有研究顯示，利妥昔單抗治療后IgM（反映短時程漿細胞）水平降低，而IgG（反映長時程漿細胞）水平無明顯變化，提示抗MuSK抗體（主要為IgG4）可能由短時程漿細胞產生［17?18］。

2013 年，Keung等［19］采用利妥昔單抗治療 9 例難治性MuSK?MG患者，劑量為375 mg/（m2·周），連續(xù)4周為1個周期、間隔6個月，共治療2～5個周期，隨訪2.0～5.5年，所有患者均達到最小臨床表現或更好，自第1個治療周期開始臨床獲益持續(xù)41個月（20～66個月）、自第2個周期開始病情緩解持續(xù)21個月（14～40個月），經利妥昔單抗治療后5個月（1～29個月）免疫抑制劑逐漸減量，于治療后12～56個月無需再同時應用免疫抑制劑或激素。治療期間不良反應較輕，僅1例停用免疫抑制劑1個月后出現輕度吞咽困難，經潑尼松5 mg/d治療后癥狀緩解；1例首次接受利妥昔單抗治療期間出現面色潮紅和瘙癢；1例首次和第2次治療期間出現寒戰(zhàn)和發(fā)熱，停用利妥昔單抗后癥狀緩解并緩慢靜脈滴注后癥狀消失；其余患者均無嚴重不良反應。該項研究提示，利妥昔單抗治療難治性MuSK?MG具有良好的有效性和安全性。

2016 年，Anderson等［20］首次開展有關利妥昔單抗治療難治性重癥肌無力的前瞻性研究，納入6例MuSK?MG患者、5例AChR?MG患者和3例雙抗體陰性患者，利妥昔單抗治療方案為375 mg/（m2·周），連續(xù)治療4周后改為375 mg/（m2·月），連續(xù)治療3次，或改為750 mg/（m2·2周），連續(xù)治療2次，平均隨訪（22.6±2.4）個月，采用肌力評價量表評價臨床癥狀。結果顯示，所有患者臨床癥狀均明顯好轉，免疫抑制劑和激素口服劑量、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換次數明顯減少，其中1/6例MuSK?MG患者和3/5例AChR?MG患者仍需聯(lián)合應用免疫抑制劑，但是未對兩種亞型患者的激素劑量、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換次數變化進行比較；共計3例患者治療后出現頭痛癥狀，經非甾體抗炎藥（NSAID）治療后好轉。該項研究提示，利妥昔單抗治療難治性重癥肌無力具有良好的有效性和安全性，且重復周期治療可有效控制疾病加重，但是該項研究發(fā)現，血清中的CD19/20+B細胞在治療早期即被刪除，因此CD19/20+B細胞恢復并不提示臨床復發(fā)。

2017年，在Afanasiev等［21］進行的單中心回顧性研究中，共納入3例MuSK?MG患者、21例AChR?MG患者和4例雙抗體陰性病例，利妥昔單抗治療方案為375 mg/（m2·周）、連續(xù)治療4周，或1000 mg/次、間隔2周后再予1000 mg/次、共治療2次，間隔6個月或癥狀加重時再次以375 mg/m2或1000 mg靜脈滴注，總劑量為（4.8±2.5）g，隨訪 6～60個月、平均27.2個月。隨訪結束時，所有患者肌無力癥狀均明顯改善，32.14%（9/28）患者達最小臨床表現且激素劑量減少，但未進行兩種亞型的對比分析；39.29%（11/28）治療后出現輕度不良反應，如支氣管炎、流感癥狀、發(fā)熱和感覺異常等，1例出現短暫性外周血粒細胞計數減少、1例出現肺炎、1例發(fā)生進行性多灶性白質腦?。≒ML），表明與單純應用免疫抑制劑的患者相比，利妥昔單抗可能增加多灶性白質腦病的發(fā)病率。

2017年，Hehir等［22］開展一項多中心雙盲前瞻性臨床研究，共納入55例MuSK?MG患者，隨機分為利妥昔單抗組（24例）和單純激素或免疫抑制劑治療組（對照組，31例），其中利妥昔單抗治療方案為375 mg/（m2·周），4周為1個周期，間隔6個月再進行1個周期的治療，隨訪時間＞3.50年，以重癥肌無力狀態(tài)和治療強度（MGSTI）評分作為主要研究終點。其結果顯示，利妥昔單抗組58.33%（14/24）肌無力癥狀達MGSTI 2級或更好，對照組16.13%（5/31）達MGSTI 2級或更好（P=0.002）；利妥昔單抗組66.67%（16/24）患者臨床癥狀達最小臨床表現，對照組25.81%（8/31）達最小臨床表現（P=0.003）；利妥昔單抗組29.17%（7/24）患者需同時口服潑尼松，對照組74.19%（23/31）需同時服用潑尼松（P=0.001），而且利妥昔單抗組潑尼松口服劑量低于對照組（4.5 mg/d對 13 mg/d，P=0.005），利妥昔單抗組12.50%（3/24）患者需同時聯(lián)合應用免疫抑制劑，對照組80.65%（25/31）需聯(lián)合應用免疫抑制劑（P＜0.001），提示利妥昔單抗可以顯著減少MuSK?MG患者聯(lián)合應用激素和免疫抑制劑的種類和劑量［22］。該項多中心雙盲前瞻性臨床研究為利妥昔單抗治療MuSK?MG患者具有良好的有效性和安全性提供了Ⅳ類證據。

2018 年，Beecher等［23］進行利妥昔單抗治療難治性重癥肌無力的前瞻性研究納入9例MuSK?MG患者、10例AChR?MG患者以及3例雙抗體陰性病例，利妥昔單抗治療方案為375 mg/（m2·周），連續(xù)治療4周后改為375 mg/（m2·月）僅治療1次，或改為750 mg/（m2·2周）共治療2次，若臨床癥狀加重再以750 mg/m2治療1次，隨訪6～66個月、平均（28.8±19.0）個月，隨訪結束時，MuSK?MG組、AChR?MG組患者肌無力評分均降低，但組間差異未達到統(tǒng)計學意義，與既往研究結果不盡一致［22］，推測可能與樣本量較小有關；所有患者治療后激素劑量減少［（25.2±15.1）mg/d對（7.3±7.1）mg/d，P=0.002］、復發(fā)間隔延長［（17.1±5.5）個月對（13.5±0.7）個月］，但未進行MuSK?MG組與AChR?MG組的對比；至隨訪結束時，4/9例MuSK?MG患者停用免疫抑制劑或激素、1/10例AChR?MG患者停用免疫抑制劑或激素；3例出現頭痛，均無嚴重不良反應。

2019年，Chan等［24］報告了其對低劑量利妥昔單抗治療難治性重癥肌無力的長期隨訪結果，共納入6例MuSK?MG患者（MGFA分型0～Ⅳ型）、28例AChR?MG患者（MGFA分型Ⅰ～Ⅴ型）和4例雙抗體陰性患者，利妥昔單抗治療方案為500 mg/次靜脈滴注、間隔2周，共治療2次，若癥狀加重再予500 mg治療。結果顯示，63.16%（24/38）患者治療1～2個周期、36.84%（14/38）患者治療3～9個周期，隨訪時間1～131個月、平均55個月，臨床癥狀明顯緩解，免疫抑制劑或激素劑量減少；與AChR?MG組相比，經利妥昔單抗治療后MuSK?MG組重癥患者較少，可能與該組患者治療前癥狀相對較輕有關［24］。該項研究證實，低劑量利妥昔單抗對難治性重癥肌無力患者長期有效；其中，5例AChR?MG患者治療后數天至3年死亡，與患者年齡較大（平均68歲）且病情較重有關，死亡原因為膠質母細胞瘤、胸腺瘤轉移、腸胃炎、吸入性肺炎、心跳驟停等，但是否與利妥昔單抗直接相關尚待進一步研究［24］。

2019 年 ，澳 大 利 亞 的 Topakian 等［25］對 56 例 重癥肌無力患者的臨床資料回顧進行分析，包括MuSK?MG患者14例、AChR?MG患者39例、血清雙抗體陰性患者3例，該項研究利妥昔單抗治療方案為500 mg/周或1000 mg/周或375 mg/（m2·周），連續(xù)治療2周（不同治療中心劑量略有不同），然后根據外周血B細胞比例進行維持治療，對于治療后再次出現臨床癥狀的患者再次予以利妥昔單抗治療，方案同前，另有少部分患者固定時間重復治療，隨訪10～53個月、平均20個月。結果顯示，至隨訪結束時，MuSK?MG組和AChR?MG組分別有12/14例和64.10%（25/39）患者達最小臨床表現或更好，有10/14例和35.90%（14/39）患者達完全穩(wěn)定緩解，提示與AChR?MG組患者相比，MuSK?MG患者緩解率更高（P=0.022）。其中，有84.62%（33/39）患者治療后激素劑量減少＞50%，甚至完全停用，但未進行MuSK?MG與AChR?MG患者的對比分析；治療期間未見嚴重不良反應。該項研究是迄今樣本量最大的利妥昔單抗治療重癥肌無力的回顧性研究，表明利妥昔單抗可以有效且快速控制重癥肌無力病情，尤以MuSK?MG患者獲益更大。

三、利妥昔單抗治療方案及劑量

目前尚無較為一致的治療方案，初始治療方案主要參照B細胞淋巴瘤方案：375 mg/（m2·周）、連續(xù)治療4周或1000 mg/次、間隔2周、共治療2次。后續(xù)治療方案各醫(yī)療中心不盡一致：（1）每6個月治療1次，劑量同初始劑量。（2）定期檢測外周血CD19+B細胞比例，若＞1%，再給藥1次，劑量為375 mg/m2。（3）定期檢測外周血CD27+CD19+B細胞比例，若＞0.05%，再給藥1次，劑量為375 mg/m2。此方案經在AChR?MG患者中實施，證實臨床癥狀與外周血CD27+CD19+B細胞比例相關，但尚待在MuSK?MG患者中加以驗證。（4）小劑量利妥昔單抗。①初始劑量為1000 mg，具體方案為500 mg/次、間隔2周、共治療2次，若臨床癥狀加重再予以1000 mg。②初始劑量為600 mg，具體方案為100 mg（第1天）、500 mg（第2天），監(jiān)測外周血CD19+B細胞比例，若＞1%，再予以600 mg。此方案已在AChR?MG患者中證實，利妥昔單抗600 mg可刪除B細胞并維持6個月以上，且臨床癥狀與外周血CD19+B細胞刪除相關，尚待在MuSK?MG患者中進一步驗證。

四、利妥昔單抗治療MuSK?MG的安全性

利妥昔單抗治療重癥肌無力的不良反應通常為輕至中度，絕大多數患者能夠耐受或僅需門診治療，常見不良反應主要為輸液反應，見于第1次靜脈滴注期間，特別是最初的2小時內。輕度輸液反應包括流感樣癥狀，如發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、皮疹、面色發(fā)紅或蒼白、惡心嘔吐、心動過速、呼吸急促和胸背部疼痛，嚴重者可出現低氧血癥、嚴重心血管事件、血管神經性水腫、支氣管痙攣、肺部浸潤、急性呼吸窘迫綜合征，常見感染如泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染和帶狀皰疹等，還可能出現血清病樣反應、粒細胞減少癥等。為了避免輸液反應，靜脈滴注前可予以抗組胺藥、對乙酰氨基酚或激素，以及減慢靜脈滴注速度等措施，同時需注意心電圖監(jiān)測。利妥昔單抗治療前應嚴格篩查是否存在感染，并在治療過程中監(jiān)測感染相關性癥狀，這一點對保證治療安全性至關重要。曾有文獻報道2例重癥肌無力患者在接受利妥昔單抗治療后出現進行性多灶性白質腦病，因此，利妥昔單抗治療前還應檢測血清JC病毒抗體滴度，尤其是免疫力低下患者［21，26］。目前關于利妥昔單抗治療重癥肌無力不良反應的臨床研究基本上是在AChR?MG患者中進行，尚待在大樣本MuSK?MG患者中進一步驗證。

五、利妥昔單抗在MuSK?MG中的免疫原性

利妥昔單抗為人鼠嵌合型單克隆抗體，包括鼠源可變區(qū)Fab片段和人源IgG1 Fc片段，鼠源化成分占30%～40%，適應性免疫系統(tǒng)針對外來物質產生抗體，即免疫原性，利妥昔單抗在體內可能作為抗原誘導產生抗人鼠嵌合型抗體（HACA）。利妥昔單抗的免疫原性在不同疾病中有所不同，人鼠嵌合型抗體在淋巴瘤中的陽性率為1%，在自身免疫性疾病中較高，如干燥綜合征（SS）為27%、類風濕關節(jié)炎為4%～11%、系統(tǒng)性紅斑狼瘡為26%～65%［27］。研究顯示，經利妥昔單抗治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，人鼠嵌合型抗體的產生與不完全B細胞刪除、血清病樣反應和3型超敏反應相關［28］。一項納入339例多發(fā)性硬化（MS）患者的前瞻性橫斷面研究顯示，人鼠嵌合型抗體在復發(fā)?緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）中的陽性率為37%、繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（SPMS）中為26%，隨著利妥昔單抗治療次數的增加，人鼠嵌合型抗體頻率以及血清滴度均有所降低［29］。人鼠嵌合型抗體的存在和血清滴度與不完全B細胞刪除相關，但與臨床療效以及利妥昔單抗治療或不良反應無關聯(lián)性［29］。我們課題組關于視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）利妥昔單抗免疫原性的研究顯示，約30%的患者利妥昔單抗治療過程中可產生抗利妥昔單抗抗體，通過增加其治療頻率以維持CD19+B細胞比例＜1%，可以有效控制患者復發(fā)次數和殘疾程度［30］。目前，有關利妥昔單抗治療MuSK?MG過程中所致免疫原性的相關研究較少，結合其在其他疾病中的免疫原性，提示如果MuSK?MG患者外周血B細胞刪除不完全或臨床反應較差，可監(jiān)測其血清抗體水平以評價免疫原性。

六、小結

迄今大多數研究顯示，利妥昔單抗治療難治性MuSK?MG患者具有良好的有效性和安全性，部分研究提示與AChR?MG相比，MuSK?MG患者經利妥昔單抗治療后臨床癥狀緩解明顯，且可大大減少免疫抑制劑或激素口服劑量，但尚待進一步深入研究。利妥昔單抗療效與外周血B細胞刪除有關，部分患者雖然發(fā)生B細胞刪除，但其臨床癥狀仍漸進性加重，提示B細胞參與MuSK?MG的發(fā)病機制，但可能并非唯一機制。利妥昔單抗治療前應檢測血清JC病毒抗體水平，尤其是免疫力低下患者。此外，治療過程中應監(jiān)測血清抗利妥昔單抗抗體水平。

利益沖突無