急性卒中后疲勞生物學(xué)機(jī)制及相關(guān)因素的研究現(xiàn)狀

桂可欣，武倩倩，姜淑瑩，鮑麗娓綜述，張淑巖審校

在我國(guó)，腦卒中是嚴(yán)重威脅中老年健康的疾病之一，其日益增長(zhǎng)的發(fā)病率給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。卒中后疲勞(post-stroke fatigue，PSF)是指卒中后自覺(jué)疲勞、乏力而影響自主活動(dòng)的一種感覺(jué)[1]，是腦卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥，可嚴(yán)重影響患者肢體功能康復(fù)，導(dǎo)致日常生活能力下降，嚴(yán)重者會(huì)增加患者自殺風(fēng)險(xiǎn)及疾病死亡率[2]。一項(xiàng)分析研究顯示其總體患病率約50%[3]，更有數(shù)據(jù)顯示約40%的首發(fā)缺血性卒中患者在急性期就經(jīng)歷PSF[2]。卒中后急性期是康復(fù)的關(guān)鍵時(shí)期[4]，因此我們有必要確定急性期PSF可能的機(jī)制及危險(xiǎn)因素以制定有效的預(yù)防措施。目前國(guó)內(nèi)外研究表明PSF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且有多重致病因素。本文主要對(duì)急性PSF的生物學(xué)機(jī)制、相關(guān)影響因素等方面做一綜述。

疲勞通常在許多疾病的急性期均可發(fā)生，我們稱之為病理性疲勞，它是一種與先前的運(yùn)動(dòng)水平無(wú)關(guān)的以軀體疲勞為特征的狀態(tài)，通常不會(huì)因休息而改善[5]。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，疲勞的患病率很高，如多發(fā)性硬化、帕金森病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、以及主要為神經(jīng)肌肉受累的肌肉疾病，而在不同的疾病中，疲勞的產(chǎn)生有不同的生物學(xué)機(jī)制。例如：在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，疲勞與腦白質(zhì)病變有關(guān)[6]；在多發(fā)性硬化患者中，疲勞與區(qū)域性腦萎縮有關(guān)[7]；而帕金森患者的疲勞可能與基底神經(jīng)節(jié)和邊緣結(jié)構(gòu)中5-羥色胺能和多巴胺能功能障礙有關(guān)[8]。目前相關(guān)的研究表明，腦卒中患者疲勞的產(chǎn)生機(jī)制與卒中后的炎癥反應(yīng)有關(guān)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)疲勞的產(chǎn)生與大腦皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)興奮性減低有關(guān)。更有臨床試驗(yàn)表明急性PSF與缺血性卒中的梗死部位，以及一些血管性臨床因素有相關(guān)性。本文進(jìn)一步的探究急性PSF及生物學(xué)機(jī)制，尋找其發(fā)病的相關(guān)因素，以期對(duì)卒中后疲勞的預(yù)防和治療提供新的線索和思路。

1 PSF的生物學(xué)機(jī)制

1.1 PSF與卒中后炎癥反應(yīng) 缺血性卒中由于血管的閉塞導(dǎo)致腦組織缺氧，以及葡萄糖進(jìn)入，從而中斷ATP的產(chǎn)生。ATP供應(yīng)不足導(dǎo)致細(xì)胞損傷，并且最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]。死亡或?yàn)l死的神經(jīng)細(xì)胞會(huì)釋放一種被稱為損傷相關(guān)的分子模式(damage associated molecular patterns,DAMP)的相關(guān)分子，它會(huì)被腦組織中的先天免疫前哨細(xì)胞識(shí)別[10]，聯(lián)合啟動(dòng)核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)前白介素-1β(IL-1β)合成[11]。之后前IL-1β被NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing-3)炎性小體加工為成熟的IL-1β迅速釋放到細(xì)胞外空間中，與相鄰細(xì)胞膜上的受體白介素-1受體(IL-1R)結(jié)合，誘導(dǎo)IL-1β自身的合成及其他炎性細(xì)胞因子和趨化因子的合成。炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生會(huì)引發(fā)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到受損腦組織中，這些細(xì)胞因子一方面加劇腦組織中的炎性浸潤(rùn)及腦組織的損傷[12]，另一方面可以改變下丘腦食欲肽分泌神經(jīng)元的功能，并降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成和活性，從而誘導(dǎo)PSF[9]。在Ormstad等[13]的一項(xiàng)細(xì)胞因子與卒中后疲勞關(guān)系的研究中，作者觀察到卒中后6 m患者的急性IL-1β水平顯著升高，這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明急性缺血性卒中(AIS)急性期高水平的IL-1β可以預(yù)測(cè)隨后的疲勞，考慮AIS的促炎反應(yīng)可能是PSF發(fā)展的原因。

1.2 PSF與皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性減低 經(jīng)顱磁刺激(TMS)是一種非侵入性的大腦刺激技術(shù)，可對(duì)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)的興奮性進(jìn)行測(cè)量[14]。運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)上的TMS可引起初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(M1區(qū))神經(jīng)元電活動(dòng)，進(jìn)而引起皮質(zhì)脊髓活動(dòng)和對(duì)側(cè)肢體的肌肉收縮。皮質(zhì)興奮性代表刺激神經(jīng)軸突的所需的TMS脈沖閾值，也即激活運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)產(chǎn)生電活動(dòng)的難易程度，興奮性減低表示所需刺激閾值增加，也即更難激活運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)產(chǎn)生電活動(dòng)。Kuppuswamy等[15]的一項(xiàng)神經(jīng)生理學(xué)測(cè)量研究發(fā)現(xiàn)，疲勞程度較高的卒中幸存者與疲勞程度低者相比，更難對(duì)TMS脈沖產(chǎn)生反應(yīng)，換句話說(shuō)，高疲勞與高TMS脈沖閾值有關(guān)，而導(dǎo)致高閾值的一個(gè)因素是低皮質(zhì)脊髓興奮性，也就是說(shuō)高疲勞與低皮質(zhì)興奮性有關(guān)。一篇關(guān)于PSF病理生理學(xué)的文章中也提到，在卒中后疲勞患者中，與未受影響的肢體相比，受影響的肢體運(yùn)動(dòng)速度顯著降低，而在正常機(jī)體中，抑制運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)遲緩[16]，因此考慮卒中后疲勞的速度降低可能是由于運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性低引起的[17]。

2 PSF的相關(guān)影響因素

2.1 PSF與梗死部位 卒中患者常常指出卒中后的疲勞不同于卒中前經(jīng)歷過(guò)的任何疲勞，因此可以推測(cè)疲勞與腦卒中相關(guān)，卒中的部位可能是PSF影響因素[18]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，不同的神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損后臨床特點(diǎn)不同。早在2000年，就有學(xué)者研究過(guò)慢性疲勞綜合征與基底神經(jīng)節(jié)的關(guān)系，隨后陸續(xù)有一些臨床研究報(bào)道卒中后疲勞與卒中部位存在相關(guān)性，特別是基底神經(jīng)節(jié)病變，幕下梗死(尤其是腦干病變)相比于其他部位梗死患者更容易出現(xiàn)PSF。然而目前關(guān)于PSF與卒中部位的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，Gillian等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)PSF與缺血性腦卒中的梗死部位以及梗死面積均無(wú)明顯相關(guān)性。上述研究結(jié)果截然不同，可能歸因于梗死病變部位分類及疲勞評(píng)估時(shí)間的不同。

2.1.1 PSF與基底神經(jīng)節(jié)病變 基底神經(jīng)節(jié)位于大腦白質(zhì)深部，與大腦皮質(zhì)及小腦協(xié)同調(diào)節(jié)隨意運(yùn)動(dòng)、肌張力和姿勢(shì)反射，也參與復(fù)雜行為的調(diào)節(jié)。有假設(shè)稱：紋狀體-丘腦-額葉皮質(zhì)系統(tǒng)參與神經(jīng)疾病相關(guān)的疲勞，在這個(gè)假設(shè)中，基底神經(jīng)節(jié)(BG)參與了任務(wù)的啟動(dòng)，而B(niǎo)G病變會(huì)導(dǎo)致自我啟動(dòng)任務(wù)失去動(dòng)力，這是疲勞的一個(gè)共同特征[20]。Tang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)梗死是PSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了以上假說(shuō)。Wei等[22]也得出結(jié)論：位于基底神經(jīng)節(jié)、放射冠、內(nèi)囊的梗死是卒中后3 m與PSF相關(guān)的獨(dú)立因素。并且提出PSF與該區(qū)域發(fā)生的繼發(fā)性多巴胺能系統(tǒng)的紊亂有關(guān)，也有藥理學(xué)研究表明給予多巴胺激動(dòng)劑后疲勞減少[23]。這為我們預(yù)測(cè)及治療PSF的發(fā)生提供了新的方向。

2.1.2 PSF與腦干病變 腦干作為最基本的生命中樞，內(nèi)部包含各種神經(jīng)核團(tuán)、上下行傳導(dǎo)術(shù)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。特別是腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其中有許多神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞，在維持機(jī)體正常生理活動(dòng)中起著重要的作用。Khan等[24]報(bào)道：腦干梗死患者PSF的發(fā)生率最高，其次為皮質(zhì)下梗死患者，而發(fā)生率最低的是皮質(zhì)梗死患者。Snnphaan等[25]研究者觀察發(fā)現(xiàn)，幕下病變的患者中，卒中后疲勞更為常見(jiàn)。這些結(jié)果表明，這個(gè)特定區(qū)域的損傷可能與疲勞有關(guān)。Chen等[26]的一項(xiàng)納入190例患者的研究發(fā)現(xiàn)：PSF對(duì)基底動(dòng)脈梗死更為敏感，而對(duì)半球梗死的敏感性相對(duì)較低，這可能提示疲勞的模式與腦干的病理生理機(jī)制有關(guān)，及與腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中斷有關(guān)。Mutai等[27]在2017年的一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)右側(cè)病變、丘腦和腦干病變與PSF有關(guān)(卒中后2 w內(nèi)進(jìn)行的評(píng)估)。Wahl等[28]發(fā)現(xiàn)大鼠的疲勞與腦干和中腦中多巴胺(DA)的合成和代謝減少有關(guān)，而且當(dāng)腦DA合成和代謝得以維持時(shí)，疲勞就會(huì)延遲。這些結(jié)果均為腦干病變與PSF存在相關(guān)性提供了證據(jù)。

2.2 PSF與血管性危險(xiǎn)因素 腦卒中作為我國(guó)嚴(yán)重威脅國(guó)民生命及健康的疾病，目前已經(jīng)公認(rèn)的威脅因素包括高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等血管性因素，而PSF作為卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，其與這些血管性因素的相關(guān)性值得進(jìn)一步探究。早在2011年就有學(xué)者得出結(jié)論，高血糖可預(yù)測(cè)卒中后疲勞[13]。這支持了高血糖導(dǎo)致受損神經(jīng)細(xì)胞酸中毒并線粒體功能障礙的假說(shuō)[29]。吳德等[30]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清葡萄糖和同型半胱氨酸水平與缺血性卒中急性期疲勞密切相關(guān)。這可能與高血糖狀態(tài)促進(jìn)血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)生成，HMGB1通過(guò)下游配體增加炎癥因子的分泌，從而介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)[31]。Mahon[32]在最近的一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病、高血壓與PSF之間存在關(guān)聯(lián)。雖然已知血糖水平的改變會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)疲勞[33，34]，但該研究結(jié)果仍然可以表明，卒中、糖尿病和疲勞之間存在聯(lián)系。雖然這些發(fā)現(xiàn)雖然受到小樣本量和缺乏基線數(shù)據(jù)的限制，但這為我們提供了對(duì)PSF相關(guān)可能因素的深入了解，并未PSF的治療提供了理論依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

自卒中后疲勞的概念被提出后，越來(lái)越多的研究人員及臨床工作者開(kāi)始認(rèn)識(shí)到卒中后疲勞給卒中幸存者帶來(lái)的影響，特別是疾病急性期的疲勞會(huì)限制患者的早起康復(fù)，因此干擾長(zhǎng)期康復(fù)，所以疲勞的有效管理也包括及時(shí)診斷和早期治療。目前，諸多研究證實(shí)，缺血性卒中的病變部位及血管性危險(xiǎn)因素都與PSF密切相關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主因目前多數(shù)相關(guān)研究為橫斷面研究，缺乏前瞻性研究，并且大型研究較少，但隨著越來(lái)越多學(xué)者的重視，越來(lái)越多大型臨床試驗(yàn)的證實(shí)，我們能夠明確PSF的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其中機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，對(duì)預(yù)防和治療PSF具有重要意義。