中醫(yī)藥治療非甾體消炎藥相關性胃腸損傷研究進展

王穎穎 張 爍

非甾體消炎藥（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）在心血管疾病、風濕性疾病、腫瘤類疾病以及慢性疼痛中的應用十分廣泛，屬于全球處方量最大的藥物之一[1]。目前全球每天約有3000 萬人服用NSAIDs，其中2/3 的短期和長期服用NSAIDs患者出現(xiàn)一定程度的小腸損傷[2]。國外研究表明，每年全英有2000 人因NSAIDs 所致消化道副反應而死亡[3]。NSAIDs 相關性胃腸損傷主要表現(xiàn)為黏膜糜爛、潰瘍、出血、穿孔，影響患者的生活和工作，甚至危及生命。其損傷機制尚未被完全闡明，臨床缺乏經(jīng)濟、有效的治療手段，目前臨床上主要以質(zhì)子泵抑制劑、黏膜保護劑、微生態(tài)制劑以及對癥治療為主[4]。本文就近年來中醫(yī)藥治療NSAIDs 相關性胃腸損傷研究進展總述如下。

1 中醫(yī)病因病機

NSAIDs 相關性胃腸損傷內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為黏膜充血水腫、糜爛、潰瘍，甚至出血、穿孔，臨床主要表現(xiàn)為腹痛腹瀉、惡心嘔吐、黏液血便、嘔血黑便等癥狀。該病中醫(yī)辨病可歸屬于胃痛、腹痛、泄瀉、血證、痢疾等范疇，病位在胃，涉及脾，與肝腎有關，病因為感受寒邪或熱邪，病機以脾胃虛弱為本，瘀血、氣滯、寒濕、濕熱為標，其中瘀血阻滯貫穿全程，病理性質(zhì)為本虛標實[5]。張麗穎等[6]認為脾陽虧虛為NSAIDs 相關性消化道損傷的基本病機，氣滯血瘀為其重要病理變化，日久可出現(xiàn)寒化以及熱化，因此臨床上主要以補氣健脾，行氣活血為主要治法，并根據(jù)患者的體質(zhì)、臨床征象以及證型變化進行辨證論治加減治療。

2 中醫(yī)藥論治

2.1 中藥方劑 目前對NSAIDs 相關性胃腸損傷的主要治療以補氣健脾，行氣活血，制酸止痛為主，并根據(jù)患者臨床癥狀給予清熱化濕或祛寒除濕等治療。李珍[7]研究發(fā)現(xiàn)，健脾活血方（黨參、炒白術、白及、延胡索各15g，蒲黃12g，黃連、甘草各6g）能降低NSAIDs 腸損傷大鼠血D-乳酸及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，減少小腸糜爛、潰瘍的發(fā)生，改善腸黏膜通透性的增加，減少炎癥反應。張耀人[8]、鐘明道[9]研究發(fā)現(xiàn)，健中愈瘍片（黨參、白術、黃苗、義術、救必應、延胡索、蒲公英、白及、烏賊骨、珍珠層粉、甘草等）可提高NSAIDs 相關性胃病大鼠胃黏膜環(huán)氧化酶和前列腺素的水平，促進黏液分泌，加快修復，同時下調(diào)胃黏膜CREB 蛋白水平，降低胃黏膜NF-κB含量，改善微循環(huán)。丁瑞峰等[10]研究表明，荊花胃康膠丸可以降低大鼠腸黏膜大體和病理損傷，預防NSAIDs 相關性小腸損傷。張小云[11]研究發(fā)現(xiàn)，安胃愈瘍顆粒（白術、茯苓、白及、大貝、甘松、元胡、烏賊骨、黃連）對NSAIDs 相關胃黏膜損傷大鼠具有顯著保護作，其機制可能是通過促進胃黏膜血流，抑制胃泌素、胃動素水平，對抗氧自由基，減少炎癥反應，最終保護胃黏膜。梅瓊[12]研究發(fā)現(xiàn)，護胃湯（條參30g，茯苓、白術各15g，枳殼10g、百合15g、砂仁10g、烏賊骨10g、白及20g、浙貝15g）可改善拜阿司匹林所致的脾虛胃熱型糜爛性胃炎的中醫(yī)臨床癥狀，胃鏡提示胃黏膜損傷修復良好，療效優(yōu)于雷尼替丁。研究表明，加味四君子湯、加味香砂六君子湯對阿司匹林造成的消化道黏膜損傷有修復作用[13-14]。王媛媛等[15]研究證實，五七散（五味子粉、三七粉、白及粉、山藥粉、煅烏賊骨粉各2g）可明顯改善NSAIDs 相關性胃潰瘍患者癥狀，促進黏膜修復。另有研究表明，加味五七散可能通過減輕炎癥反應，促進環(huán)氧化酶-2（COX-2）表達，升高前列腺素E2（PGE2），顯著提高NSAIDs 所致潰瘍愈合率[16]。此外，加味五七散可使P-38MAPK 表達降低，促進COX-2 活化，使花生四烯酸生成PG 增加，保護胃黏膜[5]。

2.2 中藥單藥 既往研究表明，白花蛇舌草、木香、丹參、虎杖、白及等均對NDAIDs 相關性消化道損傷具有保護作用[17]。近年來關于中藥單藥防治NSAIDs相關性胃腸損傷的研究主要集中于中藥云母。黃晨等[18]通過膠囊內(nèi)鏡觀察小腸黏膜改變，發(fā)現(xiàn)云母可減輕雙氯芬酸導致的小腸黏膜損傷。孟立娜等[19]研究發(fā)現(xiàn)，云母通過抑制小腸黏膜核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）活性，下調(diào)炎癥因子TNF-α，有效減輕NSAIDs 相關小腸黏膜損傷，從而防治NSAIDs 所致小腸黏膜損傷。史久煜等[20]研究顯示，云母能下調(diào)NSAIDs 導致的受損小腸黏膜COX-2 表達，上調(diào)熱休克蛋白70（HSP70）表達，減輕炎癥反應，促進黏膜修復。陳琳等[21]研究發(fā)現(xiàn)，云母顆?？山档蚇SAIDs相關急性小腸黏膜通透性，抑制細菌易位，從而發(fā)揮保護作用。

2.3 中藥提取物 李小妹等[22]研究證實，木瓜總?cè)茖SAIDs 誘導的大鼠小腸損傷具有保護作用，可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性SOD/GPX1/CAT 抗氧化系統(tǒng)功能及ERK/Nrf2/HO-1 和線粒體凋亡信號通路產(chǎn)生作用。梅穎等[23]研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的竹節(jié)參總皂苷處理后能減輕NSAIDs 所致輕腸黏膜損傷，小腸上皮細胞GRP78 和TNF-α 的表達明顯減少，從而證明可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑減輕NSAIDs 所致的小腸黏膜損傷。印虹等[24]用不同劑量的小麥肽溶液灌胃大鼠30天后繼續(xù)予非甾體類藥物灌胃損傷2 次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小麥肽可以減輕小腸水腫及損傷，并顯著地減少血清TNF-α 的含量。王瑾等[25]發(fā)現(xiàn)，黃連提取物小檗堿可以使NSAIDs 相關性腸黏膜損傷大鼠小腸黏膜PGE2、COX-1 表達升高以及組織和血清一氧化氮（nitricoxide，NO）含量、COX-2 表達降低，從而對小腸黏膜起到保護作用。吳耽等[26]研究發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛多糖能抑制胃黏膜TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）的分泌和表達，降低NF-κB 通路中IκBα、p65 磷酸化，從而使GES-1 損傷細胞炎癥因子釋放量及其mRNA表達趨于正常細胞水平，最終達到起抗阿司匹林胃黏膜損傷的作用。張慶翔等[27]發(fā)現(xiàn)西洋參莖葉總皂苷對雙抗（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）致大鼠胃黏膜的損傷具有一定的修復作用，其機制可能與促進胃泌素（serumgastrin，GAS）、NO 保護因子的生成，減少炎性因子分泌，降低血漿胃動素（motilin，MTL）、內(nèi)皮素（endothelin-1，ET-1）損害因子水平等機制相關。

3 展 望

NSAIDs 相關性胃腸損傷的機制尚未被完全闡明，臨床缺乏經(jīng)濟、有效的治療手段。近年來，中醫(yī)藥以其良好療效及較少副作用在NSAIDs 相關性胃腸損傷的預防與治療中發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢。綜合上述研究，尚有以下不足：（1）目前相關研究主要集中于基礎動物實驗，臨床研究相對較少，中醫(yī)藥對黏膜保護機制仍需設計嚴謹?shù)呐R床試驗來進行驗證。（2）中醫(yī)藥防治NSAIDs 相關性胃腸損傷的機制研究局限于炎癥、胃腸激素以及胃黏膜循環(huán)，其防治機制有待進一步深入研究。（3）近年研究集中于中藥提取物，忽略臨床整體觀念及辨證論治，臨床應用仍需進一步驗證?？傊?，臨床上應用NSAIDs 治療相關疾病的同時要謹記其消化道損傷的副作用，可同時應用中醫(yī)藥保護和修復黏膜，降低患者消化道風險。