基于二例肝損傷病例探討藥物誘導(dǎo)的肝損害罕見模式

周毅駿 金巧菲 劉惠敏 項 波 吳午音 劉 紅

藥物誘導(dǎo)的肝損害（drug-induced liver injury，DILI）是臨床常見的肝損傷模式，但因其臨床表現(xiàn)多樣，有時與自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）難以鑒別，而兩者的治療截然不同，需要甄別。杭州市西溪醫(yī)院肝病科近期診治2 例罕見模式的DILI，現(xiàn)將病例診治情況報道如下，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例資料

病例1 患者，女性，56 歲，農(nóng)民，因“上腹脹滿、納差、尿黃2 周”于2019 年3 月13 日來杭州市西溪醫(yī)院肝病科住院。2 周前患者因發(fā)熱輸注左氧氟沙星、克林霉素等，口服阿莫西林和中成藥（藥名不詳），3 天后熱退，停藥后出現(xiàn)上腹脹滿、納差，胃納減半，尿黃如茶色，當(dāng)?shù)夭楦喂δ苁荆嚎偰懠t素（TB）/直接膽紅素（DB）101.9/68.9μmo/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）1145/983U/L、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）/堿性磷酸酶（ALP）200/210U/L，擬“膽汁淤積性肝病”收住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予常規(guī)護(hù)肝降酶退黃治療后療效欠佳，轉(zhuǎn)至我院?；颊哂懈哐獕翰∈?0 余年，長期服用氨氯地平片5mg，1 天1 次，血壓控制良好。1997 年因“乳腺癌”行右側(cè)乳房切除術(shù)，余無殊。入院査體：皮膚鞏膜重度黃染，右乳缺如，余無殊。生化檢查：TB/DB 385.7/314.3μmo/L、白蛋白（ALB）27.6g/L、球蛋白（GLB）37.5g/L、ALT/AST 362/374U/L、GGT/ALP 209/212U/L、總膽汁酸267.1μmo/L、免疫球蛋白（Ig）G 24.34g/L、免疫球蛋白M（IgM）1.23g/L；凝血功能：凝血酶原時間16.8s；三大常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能未見明顯異常；嗜肝非嗜肝病毒檢測均陰性；抗核抗體（ANA）滴度1:100，抗肝細(xì)胞質(zhì)抗體弱陽性，血管炎相關(guān)抗體均陰性。磁共振胰膽管造影（MRCP）未見明顯異常。入院后予常規(guī)護(hù)肝降酶退黃治療基礎(chǔ)上，加甲潑尼龍針40mg，1 天1次，靜脈滴注抗炎，病情明顯緩解，肝功能逐漸改善，激素減量改口服維持共54 天后，于5 月8 日停用。當(dāng) 日 肝 功 能：TB/DB 17.4/11.6μmo/L、ALT/AST 9/13U/L、GGT/ALP 74/104U/L。出院后患者一直口服熊去氧膽酸膠囊250mg，1 天3 次，改善膽汁淤積。6 月6 日復(fù)查肝功能未見明顯異常。7 月16 日因胃脘部不適口服奧美拉唑，2 天后復(fù)查肝功能：TB/DB 52.2/43.1μmo/L、GLB 41.7g/L、ALT/AST 899/800U/L、GGT/ALP 214/258U/L、IgG 22.5g/L；ANA1:100，抗肝細(xì)胞質(zhì)抗體弱陽性。為進(jìn)一步明確患者反復(fù)肝損原因，于7 月18 日在超聲引導(dǎo)下行肝組織穿刺活檢術(shù)，術(shù)后予甲潑尼龍針40mg，1 天1 次，3 天后改為20mg，1天1 次，靜脈滴注抗炎，輔助護(hù)肝降酶、改善膽汁淤積治療。術(shù)后病理示：肝小葉結(jié)構(gòu)欠規(guī)整，肝板排列擁擠伴玫瑰花結(jié)形成，中央靜脈炎伴周圍細(xì)胞溶解、網(wǎng)狀支架塌陷，細(xì)胞內(nèi)淤膽，肝竇充血，偶見淋巴細(xì)胞穿入，小葉周邊界板破壞。病理診斷：慢性中度混合性肝炎，活動性G3，纖維化S2，結(jié)合患者用藥史，首先考慮藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DI-AIH）。繼續(xù)糖皮質(zhì)激素改口服減量治療，8 月8 日肝功能：TB/DB 16/8μmo/L、ALT/AST 27/20U/L、GGT/ALP 137/114U/L、IgG 11.84g/L；8 月13 日甲潑尼龍片減量至12mg，1 天1 次頓服。后續(xù)隨訪6 個月，患者復(fù)查肝功能持續(xù)正常，ANA 及抗肝細(xì)胞質(zhì)抗體陰性。現(xiàn)甲潑尼龍片減量至4mg，1 天1 次，頓服維持至今，病情無反復(fù)。

病例2 患者，男性，56 歲，農(nóng)民。因“腹痛伴惡心20 余天”于2019 年3 月5 日入院?；颊?0 天前出現(xiàn)腹痛，上腹部為主，夜間明顯，向背部放射，有惡心，厭油膩，無嘔吐，伴發(fā)熱，最高體溫38.5℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“上呼吸道感染”予頭孢丙烯和中成藥（具體不詳）口服治療，患者間斷口服20 天，自述效果欠佳，腹痛進(jìn)行性加重，向全腹蔓延，其性質(zhì)基本同前，伴惡心、尿黃、胃納減半，當(dāng)?shù)夭樯崾荆篈LT/AST 1152/1329U/L、TB/DB 170.9/122.4μmo/L、ALP/GGT 223/406U/L，腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）199 147.3kU/L，遂轉(zhuǎn)我院，擬“梗阻性黃疸：膽總管結(jié)石？胰腺占位？”收住入院。患者飲酒30 年，1 斤黃酒/天，已經(jīng)戒酒2 個月，余無殊。入院査體：皮膚鞏膜重度黃染，右上腹輕壓痛，無反跳痛，Murphy 征陰性，余無殊。入院后查生化：TB/DB 153.1/125.6μmo/L、ALT/AST 372/244U/L、GGT/ALP 446/237U/L、ALB 32g/L、GLB 33.5g/L、IgG 17.01g/L；腫瘤標(biāo)志物：CA199 197.0kU/L、鐵蛋白1418.9μg/L。血尿糞常規(guī)、甲狀腺功能及凝血功能均未見明顯異常；嗜肝非嗜肝病毒檢測均陰性；自身抗體系列：ANA 滴度1:320、抗U1-nRNP 抗體弱陽性、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體弱陽性（1:10）。MRCP 未見明顯異常，胰腺增強CT：肝、脾腫大；膽囊壁增厚、水腫，膽囊窩積液，Glisson 鞘水腫，肝周少量積液。根據(jù)上述結(jié)果，基本排除肝外梗阻，考慮肝內(nèi)膽汁淤積性肝炎。入院后予護(hù)肝、降酶、退黃、解痙治療后，肝功能逐步好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步了解肝損原因，3 月19 日行超聲引導(dǎo)下行肝組織穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理示：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝板排列擁擠伴花結(jié)形成，中央靜脈炎伴周圍肝細(xì)胞融解性壞死或凋亡，肝細(xì)胞內(nèi)小泡性脂肪空泡或膽汁淤積，部分細(xì)胞漿疏松變性、氣球樣變或毛玻璃樣改變，小葉周邊界板破壞（碎屑樣壞死）輕中度伴小膽管反應(yīng)，匯管區(qū)擴(kuò)大，間質(zhì)纖維化，偶見匯管區(qū)-匯管區(qū)的纖維性分隔形成，小葉內(nèi)外見淋巴細(xì)胞和分級核的嗜酸粒細(xì)胞混合浸潤，Masson 染色顯示細(xì)胞周窗格子樣纖維化。病理診斷：慢性中度肝炎，活動性G3，纖維化S2-3，肝細(xì)胞脂肪變性，結(jié)合臨床病史，考慮酒精性脂肪性肝炎基礎(chǔ)，混合自身免疫樣藥物性肝損傷（AIH-like DILI，Al-DILI）可能。術(shù)后囑繼續(xù)停用可疑的頭孢丙烯和相關(guān)中成藥，4 月4 日當(dāng)日復(fù)查肝功能TB/DB 28.4/20.7μmo/L、ALT/AST 15/23U/L、GGT/ALP 95/90U/L，予出院。出院后持續(xù)口服熊去氧膽酸膠囊250mg，1 天3 次，3 個月后停服，隨訪至今1 年，肝功能持續(xù)正常無反彈。

2 討論

本文報道了臨床上罕見的2 種藥物誘導(dǎo)的肝損傷模式。（1）DI-AIH：病例1 患者無已知的AIH 或無AIH 相關(guān)的高危因素，AIH 是由于DILI 誘發(fā)，對激素應(yīng)答良好，停藥后容易復(fù)發(fā)，需要長期免疫抑制治療；（2）Al-DILI：病例2 患者，藥物導(dǎo)致具有AIH 特點（如自身抗體陽性，界面性肝炎等）的肝損傷，停藥后肝損傷可自發(fā)緩解或靜止，又被稱為免疫介導(dǎo)的DILI。其可再細(xì)分為過敏型Al-DILI 和自身免疫型Al-DILI。前者DILI 的潛伏相對較短，一般30 天以內(nèi)，短則1～2 天，可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛及淋巴結(jié)腫大。實驗室檢查可見嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增多，一旦停藥，患者病情好轉(zhuǎn)；后者潛伏期較長，類似于特發(fā)性AIH，伴有自身抗體陽性及免疫球蛋白升高，伴有肝外臟器損害，疾病程度嚴(yán)重不一，但是停用致病藥物后依然可完全恢復(fù)。病例2 屬于后者的類型。這兩類罕見模式與文獻(xiàn)[1]的觀點基本一致。

2017 年Sebode 等[2]在這兩類的基礎(chǔ)上又增加了三類：（1）AIH 基礎(chǔ)合并DILI；（2）DILI 再次發(fā)作模擬AIH；（3）慢性DILI 模擬AIH。盡管分類越來越細(xì)，但兩者的免疫學(xué)本質(zhì)完全不同。DI-AIH 的本質(zhì)是AIH，藥物僅作為誘發(fā)因素與疾病進(jìn)程無關(guān)，而Al-DILI 的本質(zhì)是DILI，即用藥時疾病發(fā)作，停藥后一般可自行緩解，并無病情的反復(fù)。

因此，盡管DI-AIH 與Al-DILI 均有藥物暴露病史伴自身抗體陽性，仍可從以下幾方面進(jìn)行鑒別：（1）病史：從危險因素暴露到肝臟指標(biāo)異?；蚺R床癥狀出現(xiàn)，DI-AIH 有更長的潛伏期，且平均發(fā)病年齡偏?。?7 歲）[3]；（2）病情進(jìn)展：DI-AIH 在停用致病藥物后病情依然進(jìn)展，其免疫學(xué)本質(zhì)為抗原在不斷更新或免疫調(diào)節(jié)機(jī)制永久性受損，會導(dǎo)致病情慢性化，甚至發(fā)展為失代償性肝硬化，早期應(yīng)用激素或免疫抑制劑療效顯著；而Al-DILI 往往停藥后再使用保肝藥物，3 個月內(nèi)肝功能多可恢復(fù)正常，無需持續(xù)激素或免疫抑制劑治療；（3）病理學(xué)特征：DI-AIH 較Al-DILI 有更重的匯管區(qū)炎癥，顯著的匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤，玫瑰花結(jié)節(jié)形成及小葉中央壞死[4]。

本文回顧了近年發(fā)表關(guān)于DI-AIH 的報告，主要藥物集中在呋喃妥因、他汀類、中草藥等[5-7]。近年來，關(guān)于英夫利昔單抗誘導(dǎo)AIH 的發(fā)生的報道逐漸增多[8]。最近，Terziroli 等[9]報道1 例由抗瘧疾藥－阿托伐醌/白樂君誘導(dǎo)的AIH，表現(xiàn)為典型的界面性肝炎，血清ANA 陽性，經(jīng)過激素治療后炎癥明顯消退。所有報道中，患者均接受了需要長期的免疫抑制劑治療，而目前的爭論點在于，DI-AIH 是否可停用糖皮質(zhì)激素。Bjornsson 等[10]曾報道了24 例DI-AIH 患者，其中14例成功停用，且無反彈，無進(jìn)展為肝硬化；而Yeong等[11]曾報道停用后，DI-AIH 與經(jīng)典的AIH 一樣，其復(fù)發(fā)率無差異。因此，在激素逐步減量過程中，仍推薦密切監(jiān)測病情，高度警惕病情反復(fù)，不建議隨意停用。而Al-DILI 的關(guān)鍵在于停用可疑藥物就可阻斷免疫風(fēng)暴，無需長期免疫抑制治療，預(yù)后相對良好。

本文2 例患者，有明確的用藥史，表現(xiàn)為重度肝損及膽汁淤積，伴有自身抗體陽性，前者激素應(yīng)答良好，曾停用激素，病情穩(wěn)定，而后無明顯誘因再次出現(xiàn)反彈，肝穿刺活檢證實為DI-AIH，再次啟動激素治療且不考慮停藥，目前小劑量維持，隨訪至今6 個月余，病情無反彈；而后者在停藥后在護(hù)肝降酶退黃治療下自行好轉(zhuǎn)，肝穿刺活檢證實為Al-DILI，好轉(zhuǎn)后護(hù)肝降酶治療3 個月，隨訪至今6 個月，病情持續(xù)穩(wěn)定。