急性冠脈綜合征與微粒相關研究進展

祖麗批亞·艾力 綜述 穆葉賽·尼加提 審校

1.新疆醫(yī)科大學，新疆 烏魯木齊 830001；

2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院急救中心，新疆 烏魯木齊 830001

循環(huán)微粒(circulating micoparticles，cMPs)是一種小的質(zhì)膜囊泡(直徑0.1～1 μm)，當細胞被激活或凋亡時它們是由不同類型的細胞脫落而來，主要包括白細胞、血小板和內(nèi)皮細胞，激活主要通過不同的剪切應力或化學刺激發(fā)生，所以根據(jù)循環(huán)血液中不同的病理生理條件，微粒會有不同的濃度[1]。微粒子(micoparticles，MPs)的主要特征是具有一定性質(zhì)的富含磷脂酰絲氨酸的膜[2]；然而，cMPs 還攜帶決定其親本細胞譜系和親本細胞活化/應激水平的表位，形成一個細胞到微環(huán)境的信使[3]。cMPs 亦存在于健康人的血液中，但是它們的數(shù)量和細胞來源與病理狀態(tài)下發(fā)生的改變有明顯差異[4-6]。近期的有關研究證實，cMPs不僅僅是細胞活化的生物學標志物，它在血管硬化引起的血栓性疾病的進展過程中起著促進的作用[7]。有文獻報道急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者的cMPs水平較高[8]，并且已證實MP水平隨AMI類型和梗死面積而變化[9]。事實上，最近有報道說明高水平的血液cMPs，特別是血小板源性MPs(pMPs)增加受損動脈壁血小板沉積，促進血栓形成[10]。在血管損傷和血栓形成部位產(chǎn)生的MPs可能作為遠端信使，并在觸發(fā)進一步血栓形成或血栓形成中發(fā)揮重要作用，通過與循環(huán)細胞或血管壁相互作用來調(diào)節(jié)遠端微血管功能。所以推測循環(huán)微?；蛟S在不久的將來成為心血管疾病，尤其是急性冠脈綜合征強有力的預測因子。

1 微粒與炎癥

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是指冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中急性發(fā)病的臨床類型，包括ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)、不穩(wěn)定性心絞痛(UA)和非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。ACS發(fā)生、發(fā)展引起嚴重臨床心血管事件的同時微觀上也存在著一定的變化，如各種因子的活化等，已有研究證實這一病理生理過程包括炎性因子及各種活化后的血液成分的參與[5]。炎癥是一個損傷和修復并存的過程，炎癥在動脈粥樣硬化斑塊纖維帽脆弱性調(diào)節(jié)和斑塊進一步發(fā)展形成血栓的過程中扮演重要角色。在血小板表面PMP 攜帶各種細胞因子和表達各異的蛋白質(zhì)，如整合素糖蛋白(GP)ⅠX(CD42a)、GPⅡb/Ⅲa(CD41/61)、GPⅠb(CD42b)以及血小板活化標志物p-選擇素(CD62P)、CD40 配體(CD154)。所有這些都能促進pMPs 吸收炎癥細胞的能力，并且誘導內(nèi)皮細胞黏附，影響止血[11]。體外研究證實MPs與炎癥、血管功能障礙和血栓形成之間可能存在聯(lián)系，其中富含PMP的血液能夠增加血小板和纖維蛋白的沉積，上述過程會直接導致動脈粥樣硬化，所以說明pMPs 直接促進血栓形成[10]。此外，STEPIEN等[12]對比了12例心肌梗死患者、10例穩(wěn)定型心絞痛患者以及9例健康對照組的血液中血小板微粒數(shù)、P-選擇素和白介素(IL)-6水平，發(fā)現(xiàn)心肌梗死組的上述三個指標水平明顯高于SA組，且兩組均高于對照組，以此來說明血小板微粒及炎性因子均參與了斑塊活動。CHIRINOS等[13]對健康人群的研究結果顯示，內(nèi)皮細胞源微顆粒(EMPs)作為反映內(nèi)皮細胞凋亡的標志物，與IL-6具有顯著的相關性，提示內(nèi)皮細胞凋亡后可能是通過亞臨床炎性反應引起心血管疾病。RAUTOU 等[14]發(fā)現(xiàn)提取頸動脈內(nèi)膜切除術患者斑塊中的微粒，然后利用這些微粒處理內(nèi)皮細胞，重要的內(nèi)皮細胞間黏附分子1[inter-cellular adhesion molecule (ICAM-1)]的表達水平隨時間和濃度的增加而上調(diào)。ICAM-1 的主要功能是與其受體結合，介導白細胞的黏附與遷移。因此，粥樣斑塊中的微粒可能促進白細胞與內(nèi)皮細胞間的相互作用，促進炎癥的發(fā)展，進而促進粥樣斑塊的形成[15-16]。隨著血管間黏附分子在斑塊中表達水平的增加，內(nèi)皮源性微粒的形成與血管炎癥程度呈正相關，炎癥程度越重，微粒數(shù)量及濃度越高。值得一提的是，炎癥也有可能通過誘導并促進平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞上組織因子表達水平而增加促凝表型。

在人類動脈粥樣硬化斑塊局部發(fā)現(xiàn)表達IL-33，IL-33 與其受體結合后增加血管通透性，進而促使炎性細胞因子產(chǎn)生和血管增生從而能激活炎癥反應[17]。有研究證實IL-33 結合其受體后激活相關通路，引起冠狀動脈內(nèi)皮細胞及其來源微粒表面表達組織因子(TF)，用IL-33 干預培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞使正常人外周全血的凝血時間縮短，同一個研究發(fā)現(xiàn)在頸動脈粥樣硬化斑塊局部的IL-33 mRNA 表達水平與TF mRNA 表達呈正相關[18]。這就證明IL-33通過作用于內(nèi)皮細胞表面產(chǎn)生的TF，增強其凝血功能，介導斑塊局部形成血栓。炎癥反應和凝血相互依賴，共同決定動脈粥樣硬化斑塊病變的形成以及急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛等心血管動脈血栓并發(fā)癥的臨床進展[19]。

2 微粒與血小板

血小板在冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成過程中通過多種激活方式在冠脈內(nèi)血栓形成的起始、持續(xù)和進展中發(fā)揮著很重要的作用。在眾多激活模式中，活化血小板膜泡脫落后釋放血小板微粒[20]。這些微粒攜帶活化后被修飾的血小板膜成分。因此，它們的作用類似于激活的血小板[21]。PMPs 似乎對血小板聚集有直接影響具有止血、降低體外纖維蛋白網(wǎng)絡通透性的作用。已有研究證明ACS 患者循環(huán)中PMP 濃度增加。最近另一項針對AMI患者預后的研究發(fā)現(xiàn)，p-選擇素陽性的PMPs濃度上升與新心血管事件的風險增加有關[22]。磷脂酰絲氨酸作為凝血因子的結合部位和發(fā)揮催化活性的關鍵部位，它在血小板微粒表面的表達決定其促進血液組織因子凝固的功能[23]。此外，血小板微粒增加凝血酶的產(chǎn)生也是其促凝作用的一個因素屬性[24]。影響形成血栓程度的決定因素很多，其中較為重要的是血小板活化的程度[25]。有研究證實了血小板微粒表面的幾種標記物，包括GPⅠb或CD42b。GPⅠb與GPIX和GPV連接，形成von Willebrand因子、凝血酶和多種介導血栓形成的凝血因子的復雜受體。GPIb 還通過白細胞的Mac-1 和內(nèi)皮細胞的p 選擇素促進血小板結合，促進血小板微粒增強內(nèi)皮細胞活化和促進炎癥的能力[26]。冠狀動脈血栓形成可能與CD42b(+)-血小板微粒通過血栓蛋白介導的纖維蛋白生成有關[27]。BIASUCCI 等[28]報道，與穩(wěn)定型心絞痛患者相比，STEMI 和NSTEMI 患者CD42b(+)-血小板微粒顯著升高。MIN等[29]報道稱，與正常受試者比較，STEMI 患者中罪犯冠狀動脈中和外周血中檢測到的表達CD42b(+)-血小板微粒明顯升高。HARTOPO等[30]利用CD42b 標記物檢測血小板微粒子，證實了AMI 中攜帶CD42b 的血小板微粒子數(shù)量高于不穩(wěn)定型心絞痛。認為AMI中CD42b(+)-血小板微粒的增加導致冠狀動脈更大程度閉塞，進而導致遠端心肌壞死。PORTO等[31]觀察到，CD42(+)-血小板微粒在冠狀動脈和外周血管中的水平與STEMI 患者的罪犯血管中更重的血栓負荷相關。此外，冠狀動脈微血管阻塞程度越重的患者冠狀動脈內(nèi)CD42(+)-血小板微粒水平越高，提示血小板微粒從病變血管釋放，在冠狀動脈遠端微循環(huán)中產(chǎn)生微血栓。JUNG等[32]的結論是血小板循環(huán)微顆粒水平反映的是缺血性冠狀動脈血管床，其承載著血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙、剪切應力增加等微顆粒釋放的刺激因子。血小板活化能預測AMI 后的心肌損傷。尤其是CD42(+)-血小板顆粒大小與STEMI心肌缺血負荷程度有關，與梗死面積無關。

HARTOPO 等[33]通過分離26 例AMI 患者和15 例不穩(wěn)定型心絞痛患者外周靜脈血中的血小板微粒，患者入院24 h 內(nèi)橫斷面研究結果表明與不穩(wěn)定型心絞痛相比，AMI 患者血小板微粒數(shù)增加，且與心肌損傷程度有關。

動脈粥樣硬化患者血液中檢測到的微粒數(shù)量較正常人顯著增高，其中血小板來源的微粒數(shù)量的增加最為顯著[33]。血小板微粒的促凝活性是其本身的50～100 倍[34]。因此，動脈粥樣硬化患者血液中明顯升高的血小板微?？赡苷T發(fā)且加重全身高凝狀態(tài)[35]。

3 微粒與內(nèi)皮細胞

眾所周知，動脈粥樣硬化和心血管疾病的早期特征是內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙，內(nèi)皮細胞活化或凋亡時釋放EMPs。研究發(fā)現(xiàn)PCI術后pMPs水平下降，EMPs水平升高，提示急性血管內(nèi)皮損傷。pMPs和EMPs是一種激活狀態(tài)的標志物，被證明是動脈粥樣硬化和心血管疾病的有用的生物標志物。越來越多的證據(jù)表明，它們的生物學效應可能是內(nèi)皮功能障礙和促血栓狀態(tài)之間的重要聯(lián)系，增大血栓事件的風險。研究表明，微粒通過微粒抑制內(nèi)皮細胞合成及釋放一氧化氮(NO)，內(nèi)皮細胞過氧化物的產(chǎn)生增加等過程導致血管舒張受限，引起細胞的正常生理功能障礙。MEZENTSEV等[36]觀察發(fā)現(xiàn)隨著微粒濃度的增加和作用時間的延長，內(nèi)皮細胞增殖比率會下降，凋亡比率增加，可以說明微粒能抑制內(nèi)皮細胞的修復功能，而且促進內(nèi)皮細胞功能損傷。如果大量微粒不能及時、有效地被清除，將直接損害內(nèi)皮細胞功能或者激活炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)，促使動脈粥樣斑塊進一步惡化[37]。

已有研究證實，EMPs 表面攜帶TF。近幾年更多的研究證明TF在血栓的形成過程中扮演重要的角色，TF是凝血途徑的主要激活劑。有研究在ACS 患者冠狀動脈斑塊局部發(fā)現(xiàn)TF 的表達高于穩(wěn)定型心絞痛患者[38]。TF不但能促使凝血酶的生成和纖維蛋白形成，而且能在不依賴凝血機制的情況下引起動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，其過程包括TF引起血管平滑肌遷移、血管增生、激活蛋白酶受體以及炎癥應答[39-40]。

4 紅細胞源性微粒(ErMPs)

ErMPs的發(fā)布已經(jīng)被證明是一個血栓形成過程中不可分割的一部分，紅細胞通過一種主要的流變機制被吸收到正在形成的血栓中。SUADES等[41]關于動脈血栓形成部位ErMPs釋放的數(shù)據(jù)表明，ErMPS的定量可以作為診斷血栓形成的生物標志物。本實驗和概念驗證研究將需要在更大規(guī)模的研究中進一步驗證，目的是評估CD235a ErMPs在診斷持續(xù)性靜息性血栓形成中的價值，以便在充足的醫(yī)療設備下盡早開始治療現(xiàn)在有風險的患者。

綜上所述，冠狀動脈急劇的缺血、缺氧導致冠脈局部發(fā)生病變，形成血栓，從而導致臨床上的急性、嚴重的心血管事件。但是，以冠狀動脈粥樣硬化斑塊為基礎的血栓形成的分子機制尚不清楚。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中微粒再次過程中有重要作用，因此進一步深入研究微粒與急性冠脈綜合征血栓形成相關機制，將為心血管血栓栓塞性疾病的精準性治療及預防提供更多的理論依據(jù)。