嬰兒Netherton綜合征一例

嚴(yán)磊，魯承熙，朱曉萍，

1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550004；

2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院貴州省兒童醫(yī)學(xué)中心，貴州 貴陽(yáng) 550004

Netherton綜合征是一種由SPINK5基因突變導(dǎo)致的嚴(yán)重且少見的常染色體隱形遺傳病，估計(jì)全世界發(fā)病率約為1/200 000[1]。目前該病全世界范圍報(bào)道相對(duì)較少，尤其國(guó)內(nèi)，現(xiàn)將收集一例嬰兒Netherton 綜合征報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 一般資料 患兒，男，7個(gè)月9 d，出生后全身皮膚可見大量胎質(zhì)附著，顏面部淤青，雙上眼瞼、鼻周、頸部、雙手掌心、雙足底及尿道口呈鮮紅色斑，壓之褪色，形狀不規(guī)則，因“早產(chǎn)兒”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院新生兒科住院治療，期間有皮膚脫屑(具體不詳)，考慮“新生兒剝脫性皮炎”，予苯唑西林鈉、免疫球蛋白治療(具體不詳)后出院，出院后不久出現(xiàn)全身皮膚干燥，眼周少許淡黃色分泌物，耳道有透明淡黃色液體流出，頭部、顏面、軀干、雙上肢、雙側(cè)大腿可見灰白色片狀、點(diǎn)狀鱗屑，頭頂黃褐色油膩性鱗屑，頭發(fā)稀疏，無滲液，腋下、腹股溝、會(huì)陰潮紅、輕度糜爛，肛周紅斑基礎(chǔ)上有表皮破潰、滲液，局部潮濕，指趾甲無異常。既往多次因皮膚感染及肺部感染入住我院，系第2胎第2產(chǎn)，36+1周早產(chǎn)兒，經(jīng)陰分娩，出生體質(zhì)量2.4 kg，否認(rèn)新生兒產(chǎn)傷及窒息史，母乳喂養(yǎng)至今，智力同正常同齡兒，雙親否認(rèn)近親結(jié)婚，家族中無類似病史，否認(rèn)其他遺傳性疾病。

1.2 體格檢查 體溫：37.8℃，脈搏175次/min，呼吸32次/min，血壓：92/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量4.5 kg，神清，反應(yīng)稍差，全身皮膚干燥，見片狀脫屑，頸部、腋下、肘部、腕部、腹股溝、臀部、腘窩、踝部皮膚皺褶處皮膚潮紅及少許破潰(圖1)，未見滲液，無膿皰疹，全身呈輕度非凹陷性水腫，無頭發(fā)，前囟平軟，雙眼見少許非膿性分泌物，四肢肌張力高，余檢查無特殊。

圖1 患兒皮膚表現(xiàn)

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)：白細(xì)胞15.24 g/L，中性粒細(xì)胞百分比27.30%，淋巴細(xì)胞百分比56.00%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比1.6%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值：0.25 g/L，血紅蛋白105.00 g/L。血生化：總蛋白58.90 g/L，白蛋白29.60 g/L，碳酸氫根離子14.60 mmol/L，鉀5.67 mmol/L。白介素-6 21.07 pg/mL，降鈣素原11.96 ng/mL。第一份痰細(xì)菌培養(yǎng)未見異常；第二份痰細(xì)菌培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌。胸部CT：(1)雙肺少許滲出灶，考慮支氣管肺炎，建議治療后復(fù)查；(2)肝臟密度減低。皮膚病檢：表皮角化過度及角化不全，局灶顆粒層變薄，棘層增厚，表皮海綿樣改變，表皮突增長(zhǎng)，真皮層中小血管周多量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。頭發(fā)光鏡檢查：可見竹節(jié)狀發(fā)。SPINK5 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在雜合子突變(c.2260 A＞T)與(c.233_234insG)兩個(gè)變異(圖2、圖3)，關(guān)聯(lián)疾病為：內(nèi)瑟頓綜合征/Netherton綜合征，與先證者特征相關(guān)的臨床特征：先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮病。

圖2 c.2260 A＞T

圖3 c.233_234insG

1.4 診斷 (1)Netherton綜合征；(2)支氣管肺炎。

1.5 治療及預(yù)后 患兒先后給予靜脈用丙種球蛋白(IVIG)，0.1%依沙吖啶溶液濕敷，百多邦軟膏局部外用，保濕霜、潤(rùn)膚劑每日外用加強(qiáng)皮膚保濕潤(rùn)膚及抗感染等綜合對(duì)癥支持治療。因治療時(shí)間短患兒全身皮膚脫屑恢復(fù)情況未見明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

Netherton綜合征是最早在1949年和1958年分別由NETHERTON 等[3]和COMEL 等[2]報(bào)道，因此又稱Comel-Netherton 綜合征。臨床上主要表現(xiàn)為先天性魚鱗病樣紅皮病、竹節(jié)樣毛發(fā)以及特異性素質(zhì)[4]，特異性素質(zhì)主要包括有IgE 水平升高、蕁麻疹、血管性水腫、發(fā)育遲緩、反復(fù)感染、脫水、瘙癢、腹瀉等[5]。Netherton綜合征的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理以及基因的檢測(cè)來確診。本例報(bào)告的患兒病史中有明顯的皮膚干燥,全身皮膚脫屑以及紅皮樣表現(xiàn)，皮膚病檢結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致，同時(shí)有明確的竹節(jié)樣發(fā)以及突變基因均支持該診斷，其中(c.2260 A＞T)的變異在多篇文獻(xiàn)中已有報(bào)道，而c.233_234insG 基因突變?yōu)樾掳l(fā)現(xiàn)突變，故該患兒Netherton綜合征診斷明確。

Netherton綜合征的發(fā)生與位于5號(hào)常染色體上基因SPINK5 的突變有關(guān)[6]，而SPINK5 的突變導(dǎo)致表皮絲氨酸蛋白酶抑制物淋巴上皮相關(guān)抑制物(LEKTI)功能喪失是Netherton 綜合征發(fā)生的主要原因。LEKTI有15 個(gè)抑制域，能夠抑制多個(gè)絲氨酸蛋白酶活性，其主要表達(dá)在表皮細(xì)胞的顆粒層和棘層，并作為一個(gè)多功能蛋白在表皮蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和防護(hù)中有重要作用，是表皮蛋白酶的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)器并參與皮膚屏障的形成及其新陳代謝[7]，Netherton 綜合征患者表皮內(nèi)顆粒層和毛囊內(nèi)根鞘的LEKTI 表達(dá)水平下降，表皮內(nèi)LEKTI 的減少可導(dǎo)致緩激肽釋放酶5(KLK5)活性增強(qiáng)。KLK5可以通過PAR-2依賴性和PAR-2非依賴性途徑引發(fā)皮膚炎癥和過敏反應(yīng)[8]。DESCAEGUES等[9]通過研究NS患者以及分析動(dòng)物模型，證明LEKTI在控制脫屑中起著關(guān)鍵作用，也有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)EKTI可能在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、炎癥和感染多個(gè)生物學(xué)通路中起作用[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)的SPINK5基因的突變包含雜合子突變、純合子突變和復(fù)合突變，其中也有外顯子突變和內(nèi)含子突變等均可致病[11]，而本病例2個(gè)基因均為雜合突變。

Netherton 綜合征預(yù)后較差死亡率高，高滲性脫水、肺部及多系統(tǒng)的反復(fù)感染、發(fā)育遲緩、身材矮小等是該病的重要并發(fā)癥，預(yù)后極差且至今無特效治療方案，該病治療以對(duì)癥處理為主，主要為液體的補(bǔ)充糾正水鈉電解質(zhì)紊亂、過敏控制、感染控制、營(yíng)養(yǎng)支持及免疫球蛋白替代療法，免疫球蛋白替代療法對(duì)該病患者定期進(jìn)行靜脈注射免疫球蛋白治療，能使感染減輕，整體生活質(zhì)量明顯提高。產(chǎn)前診斷是避免新生兒患Netherton 綜合征的重要手段，此外，隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，針對(duì)Netherton綜合征一些特殊治療比如基因轉(zhuǎn)移[12-13]、局部給予LEKTI 生物活性碎片[14]等的研究也值得期待。