基于“肺與大腸相表里”探析新型冠狀病毒肺炎之肺腸同病及中藥治療作用

張淑坤，崔乃強(qiáng)，卓玉珍，崔立華，李棣華，劉俊紅，楊磊，李彩霞，李玉紅

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)臟象學(xué)說(shuō)從整體功能狀態(tài)把握和認(rèn)識(shí)人體生命活動(dòng)觀念的具體體現(xiàn)。肺和大腸在生理上相互關(guān)聯(lián)，通過(guò)調(diào)節(jié)氣機(jī)升降出入與氣化，實(shí)現(xiàn)對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)、津液敷布、水液代謝和大腸傳導(dǎo)功能的有序調(diào)節(jié)。同時(shí)肺與大腸在病理上相互影響，肺病可及腸，腸病可及肺，通過(guò)淋巴、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等途徑實(shí)現(xiàn)疾病傳變[1-2]。新型冠狀病毒肺炎以發(fā)熱、乏力、咳嗽為主要癥狀，可伴有腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，中醫(yī)藥治療在減輕發(fā)熱癥狀、控制病情進(jìn)展、減少激素用量、減輕并發(fā)癥等方面具有優(yōu)勢(shì)。中西醫(yī)結(jié)合治療重型、危重型新型冠狀病毒肺炎患者，還可穩(wěn)定其血氧飽和度、改善呼吸困難。本文基于“肺與大腸相表里”這一基本經(jīng)典理論，嘗試分析新型冠狀病毒肺炎之肺腸同病機(jī)制及中藥治療作用機(jī)理。

1 “肺與大腸相表里”理論及現(xiàn)代應(yīng)用

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)臟腑相關(guān)理論的重要內(nèi)容之一。其理論最早源于經(jīng)典論著《黃帝內(nèi)經(jīng)》，它提出五臟各有所合之腑，臟與腑密切相關(guān)，與肺臟所合之腑即為大腸，《靈樞?本輸》篇云“肺合大腸，大腸者，傳道之府”，明確了肺與大腸的臟腑關(guān)系?！鹅`樞?經(jīng)脈》從經(jīng)絡(luò)的角度對(duì)肺臟和大腸的關(guān)系進(jìn)行了描述：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸。大腸手陽(yáng)明之脈……下出缺盆，絡(luò)肺”，指出它們是相互絡(luò)屬和中醫(yī)解剖學(xué)的關(guān)系。《傷寒論》雖未明確指出肺與大腸之間的關(guān)系，但卻散見(jiàn)于太陽(yáng)病與陽(yáng)明病的相關(guān)證候之中。肺與大腸相表里，在氣機(jī)升降上，兩者升中有降，降中有升，肺與大腸互相絡(luò)屬，氣機(jī)相互協(xié)調(diào)，因此任何一方的功能失常都可能引起對(duì)方的病變。肺主氣，司呼吸，主宣發(fā)肅降，通調(diào)水道；大腸主津，傳化糟粕，為傳導(dǎo)之官。肺氣的宣發(fā)肅降，有助于大腸的傳導(dǎo)功能，反之，大腸腑氣通順，傳導(dǎo)功能正常，也有助于肺的肅降宣發(fā)。由于在生理上二者互相調(diào)節(jié)，在病理上亦是互相影響。如肺氣失于宣降，氣機(jī)不利，會(huì)導(dǎo)致氣機(jī)不利，津液不能下行，影響大腸的傳導(dǎo)功能，出現(xiàn)大便不通等癥；反過(guò)來(lái)，若大腸傳導(dǎo)功能失常，則會(huì)引起腑氣不通，導(dǎo)致肺失宣降，出現(xiàn)咳喘等證[3]。

在中西醫(yī)學(xué)不斷碰撞和磨合的今天，“肺與大腸表里”這一傳統(tǒng)理論同樣也經(jīng)受了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)和考驗(yàn)。“肺病治腸”“腸病治肺”和“肺腸同治”被廣泛運(yùn)用于臨床實(shí)踐。廖榮鑫等[4]觀察了肺病治腸在慢性肺心病急性發(fā)作期的療效，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合辨證分型治療的有效率為80%，高于單純的西醫(yī)治療（67.5%），在中西醫(yī)結(jié)合組加大黃兼以通腑治療能進(jìn)一步提高有效率至87.5%；張嘉鑫等[5]用宣肺、瀉肺、補(bǔ)肺法治療腸易激綜合征也取得肯定療效；杜超等[6]在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用清肺承氣顆粒治療符合大腸腑實(shí)證的重癥腹腔感染患者207例，發(fā)現(xiàn)清肺承氣顆粒能同時(shí)改善患者的腸屏障功能和氧合指數(shù)，降低病死率，并證實(shí)肺功能的改善與腸功能的改善密切相關(guān)，為“肺腸同治”治療全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic in flammatory response syndrome，SIRS)、 代 償 性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory antiin flamma-tory response syndrome，CARS)及多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）提供了有力的臨床證據(jù)。還有學(xué)者制備“肺病及腸”和“腸病及肺”動(dòng)物模型，研究肺腸疾病傳變的機(jī)理和中藥作用機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴系統(tǒng)是重癥腹腔感染大鼠早期腸病及肺的主要途徑[1，7-9]。

2 中醫(yī)對(duì)新型冠狀病毒肺炎的認(rèn)識(shí)

根據(jù)新型冠狀病毒肺炎發(fā)病急驟、致病暴戾、傳染性強(qiáng)且傳變迅速、易于流行及致死率高等特征，應(yīng)歸屬中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)“疫病”早有認(rèn)識(shí)，在許多古醫(yī)籍中都有不同的記載。最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的《素問(wèn)?刺法論》提到“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似”“避其毒氣，天牝從來(lái)”，把疫分成了5種不同類(lèi)型，即風(fēng)疫、熱疫、濕疫、寒疫、燥疫?！秴问洗呵铩ぜ敬杭o(jì)》也有記載：“季春行夏令，則民多疾疫?！闭J(rèn)為溫疫一年四季皆可發(fā)生，是由“非時(shí)之氣”造成的。宋代《集韻》認(rèn)為“瘟，疫也?！痹煺鸷嗨珜?xiě)的《丹溪心法》，其中第一卷《瘟疫》對(duì)疫病的發(fā)病和治療進(jìn)行了詳細(xì)的論述。到了明清時(shí)期，對(duì)疫病的認(rèn)識(shí)逐漸成熟。明代的吳又可著有《溫疫論》，對(duì)疫病的病因病機(jī)、治則治法、方藥等有系統(tǒng)論述。如對(duì)其傳播途徑文中描述“邪從口鼻而入”，傳播性也極強(qiáng)，“無(wú)論老少?gòu)?qiáng)弱，觸之者即病”，其病位在半表半里，“則其所客，內(nèi)不在臟腑，外不在經(jīng)絡(luò)……是為半表半里”，治療關(guān)鍵在于“以疏利透達(dá)為第一要?jiǎng)?wù)”。

對(duì)于本病病機(jī)的認(rèn)識(shí)，迄今為止有如下幾種：有學(xué)者認(rèn)為“寒濕水飲閉肺，命門(mén)之火不振”是本病重要病機(jī)，治療上提出“以火治水，三焦同治”的原則[10]；有學(xué)者認(rèn)為本病病機(jī)實(shí)為感受風(fēng)熱疫毒之氣，外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，木勝乘土，加重脾濕內(nèi)阻，木火刑金而發(fā)病[11]；還有學(xué)者認(rèn)為濕毒郁于肺為總病機(jī)，提倡以宣肺利濕、芳香化濁法來(lái)治療[12]。

3 新型冠狀病毒及其在呼吸道和腸道黏膜的分布

新型冠狀病毒(2019-nCoV)在遺傳學(xué)上與SARS冠 狀 病 毒（SARS-CoV）、類(lèi)SARS冠狀病毒的類(lèi)群相鄰，與中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）同為β屬冠狀病毒，且2019-nCoV和SARS-CoV、類(lèi)SARS冠狀病毒的共同祖先均是寄生于果蝠的HKU9-1冠狀病毒[13-14]。有研究對(duì)負(fù)責(zé)冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的棘突糖蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)2019-nCoV與SARS-CoV的RBD在氨基酸序列中具有72%的同一性，分子建模顯示，2019-nCoV的RBD與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）有更強(qiáng)的相互作用[15]。已有研究證實(shí)，新型冠狀病毒與SARS-CoV均由相同的受體進(jìn)入人體，通過(guò)spike蛋白與ACE2結(jié)合來(lái)感染人黏膜上皮細(xì)胞[15]。

ACE2在整個(gè)動(dòng)物界均以保守的一級(jí)結(jié)構(gòu)廣泛表達(dá)。結(jié)構(gòu)分析表明，來(lái)自這些動(dòng)物的ACE2可能與2019-nCoV的RBD結(jié)合，使其成為該病毒的所有可能天然宿主。已有研究證實(shí)，ACE2在呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)吸收性腸細(xì)胞，包括食管、回腸及結(jié)腸的上皮細(xì)胞中均有高表達(dá)，提示呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)是2019-nCoV入侵的潛在途徑[16]。最近研究還發(fā)現(xiàn)，ACE2還在口腔黏膜上表達(dá)，而且在舌上皮細(xì)胞中高度富集，這一發(fā)現(xiàn)解釋了口腔是2019-nCoV感染易感性潛在高風(fēng)險(xiǎn)的基本機(jī)制[17]。

4 新型冠狀病毒肺炎之肺腸同病

新型冠狀病毒肺炎患者的主要臨床表現(xiàn)歸納起來(lái)有3類(lèi)：全身癥狀如發(fā)熱、乏力，呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽、鼻塞、流涕，消化系統(tǒng)癥狀如腹瀉、惡心、嘔吐。據(jù)目前的臨床資料統(tǒng)計(jì)，消化系統(tǒng)癥狀并不常見(jiàn)，腹瀉占2.0%～10.1%、惡心嘔吐占1.0%～3.6%[18]。孕產(chǎn)婦、兒童多表現(xiàn)出嘔吐、腹瀉等消化道癥狀[18]，也有以胃腸道癥狀為首發(fā)癥狀就診的患者[19]。但在臨床疾病進(jìn)展中合并胃腸道癥狀并不少見(jiàn)，甚至有些患者在呼吸系統(tǒng)癥狀消失、肺部CT恢復(fù)和核酸檢測(cè)陰性后，還存在消化系統(tǒng)癥狀；在有限的尸檢和穿刺組織病理學(xué)觀察中也發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)支氣管黏膜上皮脫落，食管、胃和腸管黏膜上皮不同程度變性、壞死和脫落；還有在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物和糞便標(biāo)本中均可檢測(cè)出2019-nCoV，以上研究從臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)和分子生物學(xué)三方面均證實(shí)新型冠狀病毒肺炎符合“肺與大腸相表里”理論中的肺腸同病。

呼吸道和消化道具有相似的黏膜免疫系統(tǒng)，是機(jī)體抵抗外界感染的第一道防線，免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞共同參與黏膜免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)路，感染時(shí)呼吸道和胃腸道的上皮黏膜屏障均被破壞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答，從而造成全身系統(tǒng)的免疫紊亂，引發(fā)炎癥風(fēng)暴，加劇病情進(jìn)展甚至導(dǎo)致死亡[20]。Huang等[21]研究發(fā)現(xiàn)2019-nCoV感染患者血清中白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、趨化因子（C-X-C motif chemokine，CXCL）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1（macrophagein flammatory protein 1，MIP-1）等眾多炎癥因子水平升高，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致多器官發(fā)生免疫損傷。還有研究報(bào)道2019-nCoV感染重癥患者大多同時(shí)存在腸道菌群失調(diào)和腸屏障破壞，致使腸道菌群易位，從而引起膿毒血癥和多器官功能障礙綜合征[22]。

5 肺腸同治在中藥治療新型冠狀病毒肺炎中的應(yīng)用

中醫(yī)在治療各型新型冠狀病毒肺炎中均有涉及大便情況，如便溏、粘膩不爽或便秘不暢，重視肺腸同治和全身狀態(tài)調(diào)節(jié)，這或許是中西醫(yī)結(jié)合治療顯效的重要原因。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版）的10個(gè)處方中[23]，有化痰、止咳、瀉肺、平喘作用的中藥麻黃、苦杏仁、甘草、生姜、細(xì)辛、紫苑、款冬花、射干、化橘紅、葶藶子等，有清熱解毒、化濕或燥濕為主的連翹、黃芩、黃連、青蒿、蒼術(shù)、馬鞭草等。對(duì)胃腸道有調(diào)節(jié)作用的中藥也很多，包括有化濕或燥濕健脾為主的藿香、陳皮、砂仁、白術(shù)，有理氣、健脾的柴胡、厚樸、枳實(shí)，有補(bǔ)氣健脾的黃芪、黨參，有利水滲濕健脾的茯苓，有清熱、瀉下的大黃、虎杖、黃芩，它們通過(guò)不同的作用機(jī)理而達(dá)到除腹脹、止瀉或通便的作用。其中肺腸同治的中藥包括苦杏仁、陳皮、半夏、虎杖、甘草、藿香、厚樸、大黃等。近年還有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示這些中藥的作用機(jī)制。陳皮是化痰止咳的常用藥，對(duì)正常腸肌有明顯的促進(jìn)作用，并能使阿托品誘導(dǎo)的肌張力降低的兔離體腸肌進(jìn)一步松弛，振幅進(jìn)一步減弱[24]；還可能通過(guò)升高乙酰膽堿、血清胃泌素和P物質(zhì)的含量，抑制胃動(dòng)素和血管活性腸肽的分泌促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)[25]。甘草能通過(guò)抑制炎癥因子、清除氧自由基，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化平衡、調(diào)節(jié)肺表面活性物質(zhì)含量，改善肺泡表面張力及通透性來(lái)減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷[26]，還對(duì)小腸蠕動(dòng)有直接的影響，小劑量對(duì)大鼠小腸的推進(jìn)功能有抑制作用，而大劑量對(duì)腸推進(jìn)有促進(jìn)作用[27]。大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、活血祛瘀功效，是治療急腹癥之要藥，可推陳致新，通利水谷，在肺系疾病中也應(yīng)用甚廣。還有研究發(fā)現(xiàn)大黃主要活性成分大黃素可以減少肺炎鏈球菌肺炎小鼠肺組織中細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量，下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶p38基因及蛋白的表達(dá)，從而減輕肺炎鏈球菌肺炎小鼠肺組織的炎癥反應(yīng)[28]。

6 結(jié)語(yǔ)與思考

截至2020年3月8日上午9:00，全國(guó)累計(jì)報(bào)告確診病例80 859例，累計(jì)死亡病例3 100例，累計(jì)治愈出院57 143例，現(xiàn)有疑似病例458例。中國(guó)在控制新型冠狀病毒肺炎上取得世人矚目的成就，但中國(guó)境外新型冠狀病毒肺炎確診病例已達(dá)21 110例，死亡病例413例。重型尤其危重型患者的救治在全球范圍內(nèi)仍然是治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)，研究新型冠狀病毒肺炎的發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)新的有效藥物迫在眉睫。

新型冠狀病毒肺炎作為一種肺腸同病疾病，是否存在腸病及肺所致的二次肺損傷，腸屏障破壞與腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位何時(shí)發(fā)生，與肺損傷加劇有無(wú)關(guān)聯(lián)，突發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是否由腸源性?xún)?nèi)毒素血癥所致，這些問(wèn)題目前還不清楚。臨床檢測(cè)項(xiàng)目中如能增加尿乳果糖/甘露醇（L/M）比值監(jiān)測(cè)腸屏障功能，早期發(fā)現(xiàn)腸功能障礙，極有可能對(duì)于預(yù)防SIRS和CARS失衡，乃至MODS發(fā)生有重大意義。在傳統(tǒng)理論“肺與大腸相表里”指導(dǎo)下，早期注重“肺腸同治”和“肺病治腸”，或許可以阻斷新型冠狀病毒肺炎由輕型向重型轉(zhuǎn)化，為降低危重型患者病死率提供有效的治療策略。