新型冠狀病毒肺炎的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

高思哲，張巧妮，吉冰洋

自2019年12月初以來，新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2；也稱2019-nCoV）在湖北武漢感染流行并迅速輻射至全國各地，目前已在全球多個國家發(fā)現(xiàn)感染病例，2月28日起世界衛(wèi)生組織將其風(fēng)險級別調(diào)至“非常高”。截至2月28日24 時，全國累計確診新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）病例79 251例，現(xiàn)存確診37 414 例，現(xiàn)存重癥病例7 664 例，占20.5%?！缎滦凸跔畈《靖腥痉窝自\療方案（試行第六版）》中提出臨床救治的重點是挽救重癥和危重癥患者生命，降低死亡率［1］。根據(jù)臨床資料，目前感染患者輕癥偏多，重癥患者多因急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和感染性休克進展迅速，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭，其中心血管系統(tǒng)受累尤其明顯。本文總結(jié)COVID-19患者心血管系統(tǒng)相關(guān)的機制、病理損傷、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、支持治療等，探討SARSCoV-2對合并心血管疾病患者的影響以及對COVID-19患者的心臟損害。

1 心血管相關(guān)機制

Zhou等人［2］在《自然》雜志中指出SARS-CoV-2 與嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）冠狀病毒相似度高達79.5%。與SARS冠狀病毒相似，SARS-CoV-2也通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受體和細胞絲氨酸蛋白酶TMPRSS2結(jié)合的刺突蛋白，進入靶細胞［3］，因此ACE2可作為干預(yù)SARS-CoV-2 傳播與致病的靶點。

ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）重要的調(diào)節(jié)分子，組織RAS 會參與心、肺、腦、腎、血管等組織重構(gòu)、炎癥反應(yīng)及組織損傷。ACE2 屬于二肽基羧基二肽酶的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶家族，與人血管緊張素1轉(zhuǎn)換酶具有相當大的同源性，可催化血管緊張素I（Ang I）分裂成血管緊張素1-9（Ang 1-9）和血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）分裂成血管舒張劑血管緊張素1-7（Ang 1-7）［4］，具有舒張血管、抗炎、抗纖維化、抗細胞增殖等多種生物學(xué)活性［5］。

ACE2 在各器官和細胞的特異性表達提示其可能在調(diào)節(jié)心血管和腎臟功能以及生育方面發(fā)揮作用。目前已有報道證明SARS-CoV-2可結(jié)合ACE2，造成肝臟細胞、結(jié)腸腺細胞、腎臟和睪丸組織的損傷［6-8］。鑒于ACE2在心臟的血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞亦有表達，所以SARS-CoV-2所致心臟損傷也可能與ACE2的信號通路相關(guān)。

2 合并心血管疾病患者的特殊處理

COVID-19患者中合并既往疾病者比重較高，根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心最新發(fā)表的納入44 672名COVID-19患者的橫斷面調(diào)查研究，最常見的前五位合并疾病為高血壓（12.8%）、糖尿?。?.3%）、心血管疾?。?.2%）、呼吸道傳染?。?.4%）和癌癥（0.5%）［9］。

2.1 高血壓中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)表的《新型冠狀病毒肺炎流行病學(xué)特征分析》中提示高血壓為患者中最常見的基礎(chǔ)性疾病，合并高血壓的患者共2 683人，占總患患者數(shù)的12.8%，死亡患者中有39.7%患有高血壓。鐘南山團隊研究納入1 009名患者［10］，其中165名患者有高血壓病史，占15.0%。Wang 等人［11］的研究納入138名患者，高血壓患者占31.2%。合并高血壓的COVID-19患者相對病情較重，轉(zhuǎn)入ICU治療比例較高。鐘南山團隊［10］的研究中，重癥患者中，合并高血壓的人數(shù)相對更多（23.7%vs.13.4%，P＜0.001）；Wang 等人［11］的研究中，合并高血壓患者轉(zhuǎn)入ICU治療比例更高（58.3%vs.21.6%，P＜0.001）。

目前，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI）／血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptors blocker，ARB）是高血壓的一線用藥。自2000年發(fā)現(xiàn)ACE2以來，其作為一種潛在的降低血壓的治療手段引起了臨床醫(yī)生與研究者極大的興趣，尤其是用于治療過量的AngⅡ而導(dǎo)致的血壓升高。鑒于ACE2可作為SARSCoV-2的靶點，目前臨床上針對COVID-19合并高血壓患者的治療存在爭議。在COVID-19患者中，SARS-CoV-2可能通過降低ACE2，激活RAS系統(tǒng)，導(dǎo)致肺損傷。高血壓患者ACE2 蛋白表達量降低，應(yīng)用ACEI／ARB反饋升高ACE2，一方面改善肺部炎癥，另一方面導(dǎo)致病毒更易入侵細胞，目前并沒有明確研究證明這兩種作用哪一種占主導(dǎo)［12-13］。目前臨床傾向不在病毒感染到恢復(fù)的短時間內(nèi)應(yīng)用ACEI／ARB，建議首選鈣拮抗劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖［14］。

2.2 心血管疾病2月13日，美國心臟病學(xué)會［15］就新冠病毒對心臟的影響發(fā)布公告，指出心血管病患者為感染新冠病毒的高風(fēng)險人群。且重癥患者中冠心病患者占比較大，死亡率更高。《新型冠狀病毒肺炎流行病學(xué)特征分析》中，4.2%的患者及22.7%的死亡患者患有心血管疾病。Wang 等人的研究中，合并心血管疾病患者轉(zhuǎn)入ICU治療比例更高（25.0%vs.10.8%，P＝0.04）。在最早公開報道的17例死亡患者中，有兩名患者合并冠心病。其他早期研究中COVID-19患者患有基礎(chǔ)心血管疾病者占2.5%～40%不等［10，16-17］。另外有研究提示，合并心血管疾病的COVID-19患者發(fā)生心力衰竭的可能性較高［18］，從而增加了死亡或其他終點事件發(fā)生率。

對于合并心血管疾病的COVID-19患者，建議繼續(xù)使用他汀、β受體阻滯劑、阿司匹林等穩(wěn)定斑塊，提供心臟保護；在病毒感染到恢復(fù)的短時間內(nèi)暫停ACEI的使用。

3 重癥患者心肌損傷

目前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示COVID-19患者中19%左右會出現(xiàn)呼吸窘迫，轉(zhuǎn)為重癥患者。而根據(jù)目前有限的臨床證據(jù)可知，重癥患者死亡率可達到50%以上［19］。在SARS和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）中均有伴發(fā)心肌炎或急性心肌梗死的報道［20-21］，也有研究報道SARS患者發(fā)生可逆性亞臨床舒張性左心室損傷［22］。目前公布的COVID-19患者解剖結(jié)果提示其病理特征與SARS和MERS病理特征非常相似，盡管僅心肌間質(zhì)中觀察到少量單核細胞炎性浸潤，并無實質(zhì)損害［23］，但這些結(jié)果仍然提示需要重視COVID-19患者中出現(xiàn)的心肌損傷。

3.1 臨床表現(xiàn)COVID-19部分患者出現(xiàn)心肌損傷，癥狀無明顯特異性，可伴有氣短、呼吸困難、胸悶或胸痛等，應(yīng)注意患者是否出現(xiàn)暈厥癥狀。而這類患者一般病情較重，轉(zhuǎn)入ICU治療比例增加。在納入52名重癥患者的研究中，共12名（23%）出現(xiàn)心臟損傷，而28%的死亡患者曾出現(xiàn)過心臟損傷［24］。Wang 等人報道的138名患者中，有10 名患者出現(xiàn)急性心肌損傷，出現(xiàn)心肌損傷的患者轉(zhuǎn)入ICU治療比例較高（22.2%vs.2.0%，P＜0.001）［11］。在最早報道的COVID-19臨床特征的研究中，納入的41名患者中，有5名（12%）患者出現(xiàn)急性心肌損傷，出現(xiàn)心肌損傷患者轉(zhuǎn)入ICU治療比例較高，有統(tǒng)計學(xué)差異（31%vs.4%，P＝0.017）［17］。

3.2 診斷COVID-19患者多出現(xiàn)心肌酶譜、肌鈣蛋白、肌紅蛋白的異常，提示心肌損傷。建議早期監(jiān)測以上指標，辨別重癥患者并早期干預(yù)治療。根據(jù)《新型冠狀病毒感染相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議》［25］，新冠肺炎相關(guān)心肌損傷的定義為：新型肺炎確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標志物［肌鈣蛋白（cTnI／cTnT）］升高和／或降低超過第99百分位上限（URL），且無心肌缺血的臨床證據(jù)，以及可伴B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NTproBNP）水平升高。該建議同時提示部分心肌損傷患者的體征往往不具有特異性，竇性心動過速特別是夜間心動過速、心率增快與體溫升高不相稱（＞10次／℃），可作為診斷的重要線索。以下實驗室檢查可作為心肌損傷診斷的參考：

3.2.1 心肌酶譜COVID-19患者心肌酶普遍升高，以乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高最為顯著，肌酸激酶，肌酸激酶同工酶MB（creatine kinaseMB，CKMB），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）等均有不同程度升高。Wang 等人的研究中，LDH升高，中位數(shù)及四分位間距為261（182，403）U／L；CKMB的中位數(shù)及及四分位間距為14（10，18）U／L，其中轉(zhuǎn)入ICU治療的患者高于未轉(zhuǎn)入ICU治療的患者［18（12，35）U／L vs.13（10，14）U／L，P＜0.001］?，F(xiàn)有研究中LDH升高的患者比例均超過70%，CK 升高的患者比例在13%～33%不等，37%的患者AST 升高［16-17］。因此建議對于COVID-19患者，早期監(jiān)測心肌酶譜的異常升高，以確定重癥病例。

3.2.2 肌鈣蛋白COVID-19部分患者出現(xiàn)肌鈣蛋白升高。很多中心應(yīng)用高敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）升高判斷COVID-19患者是否出現(xiàn)心肌損傷。Wang 等人的研究中，hs-cTnI中位數(shù)及四分位間距為6.4（2.8，18.5）pg／ml，其中轉(zhuǎn)入ICU治療的患者高于未轉(zhuǎn)入ICU治療的患者［11.0 （5.6，26.4）pg／ml vs.5.1（2.1，9.8）pg／ml，P＝0.004］。Huang 等人的研究中診斷為病毒性心肌損傷的5名患者hs-cTnI持續(xù)升高。

3.2.3 肌紅蛋白COVID-19部分患者出現(xiàn)肌紅蛋白升高。Chen 等人的研究中，肌紅蛋白中位數(shù)及四分位間距為49.5（32.2，99.8）ng／ml，15例患者（15%）肌紅蛋白升高。在一篇納入28名1個月至17歲的兒童患者的文獻中顯示，兒科患者也在發(fā)病早期出現(xiàn)肌紅蛋白升高［26］。

3.3 治療

3.3.1 一般治療所有重型患者均應(yīng)嚴密監(jiān)護，可及時給予有效氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧和經(jīng)鼻高流量氧療；可使用改善心肌能量代謝的藥物改善心肌功能。在呼吸衰竭出現(xiàn)早期，應(yīng)用呼吸機輔助通氣改善肺功能。

3.3.2 體外生命支持治療《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第六版）》中提出：針對重型、危重型病例的治療原則包括不同水平的呼吸支持及循環(huán)支持，并將體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）列為嚴重ARDS患者的挽救治療。Chen等也肯定了ECMO在兒科患者中的治療［27］。ECMO是一項高級體外生命支持技術(shù)，維持機體循環(huán)灌注與氧供平衡，使心肺獲得短暫休息的機會以等待其功能恢復(fù)。在現(xiàn)有報道中，ECMO均應(yīng)用于重癥患者，于ICU管理，應(yīng)用率在0.5%～11.5%［10-11，16，24］。目前已有ECMO治療COVID-19的成功報道［28］。

對于僅存在一般治療難以糾正的呼吸衰竭的患者，建議使用提供呼吸支持的靜脈-靜脈（veno-venous，V-V）ECMO模式，推薦指征如下：氧合指數(shù)：動脈氧分壓／吸入氧濃度（PaO2／FiO2）＜50 mm Hg超過3 h；PaO2／FiO2＜80 mm Hg 超過6 h；FiO2＝1.0，PaO2／FiO2＜100 mm Hg；動 脈pH值＜7.25且PaCO2＞60 mm Hg 超過6 h，且呼吸頻率＞35次／min；呼吸頻率＞35次／min時，pH值＜7.2且平臺壓＞30 cmH2O［29-30］。

對于以下情況應(yīng)考慮應(yīng)用同時提供呼吸循環(huán)支持的靜脈-動脈（veno-arterial，V-A）ECMO 模式。合并心血管疾病的患者，病情進展期間出現(xiàn)藥物治療難以救治的心源性休克；病情進展迅速的患者，伴隨感染性休克、循環(huán)衰竭；SARS-CoV-2 所致心肌炎，從而發(fā)生急性心衰［31］。

但值得注意的是，COVID-19患者多出現(xiàn)凝血激活現(xiàn)象，凝血檢查中可見凝血酶原時間延長，D二聚體增高。因此，可根據(jù)凝血檢查結(jié)果適當調(diào)整ECMO抗凝用藥。

4 其他心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

隨著COVID-19確診患者數(shù)量的增多，部分患者就診時并無發(fā)燒、咳嗽等典型呼吸系統(tǒng)癥狀，僅以心悸、胸悶等心血管系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)［32］，提示應(yīng)重視發(fā)病早期的非呼吸系統(tǒng)癥狀。在一篇納入137名患者的研究中，以心悸為起始癥狀的患者占7.3%［18］。

在COVID-19患者中，部分患者出現(xiàn)心律失常，發(fā)生心律失常的患者轉(zhuǎn)入ICU治療的比例較高。Wang 等人的研究中發(fā)現(xiàn)16.7%的患者出現(xiàn)心律失常，出現(xiàn)心律失?；颊咿D(zhuǎn)入ICU治療比例較高（44.4%vs.6.9%，P＜0.001）。

此外，有研究建議［33］要注意維持患者心率，使其保持一個較高的水平，因為成功出院患者心率高于未出院患者［（98.6±8.8）次／min vs.（88.8±8.2）次／min，P＝0.043］。

5 總結(jié)

自SARS-CoV-2感染迅速蔓延至全國各地以來，我國經(jīng)濟社會發(fā)展面臨著較大挑戰(zhàn)，本文回顧了自疫情發(fā)展以來的心血管疾病相關(guān)報道，希望為COVID-19患者心血管疾病的管理提供部分信息，然而目前能獲取的患者臨床資料不足，若建立全國COVID-19危重癥患者的治療分享平臺，一線臨床工作者及研究人員可通過有效的經(jīng)驗分享，總結(jié)臨床資料，提高整體救治水平。