體外膜氧合與新型冠狀病毒肺炎：能否降低死亡率？

熊瑤瑤，李雙磊，王春樂，吳斯杰，柴湘平

2019年末，一種由新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的肺炎在我國爆發(fā)流行，其被命名為“2019新型冠狀病毒肺炎”（novel coronavirus pneumonia，NCP），隨后世界衛(wèi)生組織又將其命名為COVID-19。COVID-19傳播迅速并對(duì)國際公共衛(wèi)生健康造成巨大威脅。截至2020 年2 月15日，共報(bào)道超過66 581例實(shí)驗(yàn)室確診病例，其中1 524 例死亡病例。在彭志勇等人發(fā)表在美國醫(yī)學(xué)雜志（JAMA）的文章顯示，138例COVID-19確診患者中26.1%需要進(jìn)入ICU治療，并且其中61.1%的ICU患者發(fā)生了急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），COVID-19的死亡率約為4.3%［1］。目前，COVID-19尚無特效治療，主要治療手段為對(duì)癥支持治療。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒發(fā)的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版），將COVID-19分為四種類型：輕型，普通型，重型，危重型，其中重型及危重型患者最突出臨床表現(xiàn)為ARDS。

靜脈-靜脈（veno-venous，V-V）體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)能提供及時(shí)有效的呼吸支持，是目前嚴(yán)重的ARDS患者的終極挽救性救治手段。截至目前，ECMO在ARDS的救治中的有效性，仍有爭(zhēng)議。2009年的CESAR 研究，根據(jù)救治中心是否具備ECMO技術(shù)能力，將180名患者隨機(jī)分為ECMO治療組及常規(guī)通氣治療組，結(jié)果顯示ECMO組6 個(gè)月死亡率和／或嚴(yán)重后遺癥發(fā)生率顯著降低。但該研究中大部分患者并未統(tǒng)一接受肺保護(hù)性通氣策略，且25%的隨機(jī)轉(zhuǎn)移到ECMO組的患者實(shí)際上并沒有接受ECMO治療［2］。由于CESAR 研究存在以上問題，2018年進(jìn)行EOLIA 研究，該研究評(píng)估了早期V-V ECMO在嚴(yán)重ARDS患者治療中的作用，同時(shí)避免了CESAR 實(shí)驗(yàn)的方法學(xué)偏倚。這項(xiàng)多中心試驗(yàn)包括249名嚴(yán)重ARDS患者，機(jī)械通氣時(shí)間不超過7 d。隨機(jī)分配到早期ECMO組的患者接受V-V ECMO治療，而對(duì)照組患者則采用常規(guī)機(jī)械通氣方案治療。主要研究終點(diǎn)60 d死亡率來看，ECMO組雖然低于對(duì)照組11%（35%vs.46%），但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.09）。 從次要終點(diǎn)治療失敗率來看，28%的對(duì)照組患者在常規(guī)機(jī)械通氣下，由于頑固性低氧血癥，需要切換成搶救性ECMO治療［3］。針對(duì)EOLIA研究的結(jié)果，隨后進(jìn)行了Bayesian 分析，其中包含對(duì)ECMO在ARDS中的有效性的各種假設(shè)和認(rèn)知，結(jié)果表明，同EOLIA 試驗(yàn)，ECMO降低嚴(yán)重ARDS患者死亡率的后驗(yàn)概率非常高（在88%～99%之間）［4］。此外，EOLIA研究結(jié)果表明，在ECMO中心進(jìn)行治療是安全的。對(duì)于重度ARDS，在常規(guī)機(jī)械通氣下低氧血癥無法改善時(shí)，應(yīng)盡早聯(lián)系ECMO專家評(píng)估，決定是否使用ECMO治療嚴(yán)重ARDS。

V-V ECMO技術(shù)在病毒性肺炎導(dǎo)致嚴(yán)重ARDS救治的應(yīng)用，近十年來一直是臨床研究熱點(diǎn)。在2009年H1N1流感爆發(fā)時(shí)，ECMO被應(yīng)用于H1N1感染導(dǎo)致的嚴(yán)重的ARDS患者的救治，在幾項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)ECMO支持可以降低H1N1流感導(dǎo)致的ARDS患者的死亡率，其中一項(xiàng)觀察性研究，接受ECMO支持的H1N1感染ARDS患者，死亡率達(dá)21%。雖然研究具有積極意義，但未采用隨機(jī)化［5-7］。眾所周知，冠 狀病毒感染 可 導(dǎo)致嚴(yán) 重ARDS，而ECMO救治冠狀病毒感染導(dǎo)致ARDS經(jīng)驗(yàn)較少。我國2003年爆發(fā)的由冠狀病毒感染引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）疫情，由于當(dāng)時(shí)ECMO在我國尚未得到廣泛應(yīng)用，故應(yīng)用ECMO治療SARS的臨床經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少。近期一項(xiàng)對(duì)中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）導(dǎo)致ARDS的研究中，回顧性分析了沙特阿拉伯5個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房由MERS-CoV導(dǎo)致ARDS患者的治療，結(jié)果表明ECMO可作為搶救性治療，與常規(guī)治療組相比，ECMO組的死亡率較低（65%vs.100%，P＝0.02）［8］。 從以上研究來看，ECMO對(duì)冠狀病毒相關(guān)ARDS雖然預(yù)后比H1N1導(dǎo)致ARDS要差，但還是有應(yīng)用前景。

雖然從ECMO技術(shù)在ARDS救治中的地位仍有爭(zhēng)論，但從CESAR、EOLIA 及EOLIA 后續(xù)研究來看，V-V ECMO是目前重度ARDS肺保護(hù)通氣策略失

敗之后的挽救性治療手段。從H1N1和MERS此類病毒感染導(dǎo)致ARDS臨床資料來看，V-V ECMO可以提高H1N1和MERS導(dǎo)致ARDS的存活率。但均為回顧性研究，證據(jù)級(jí)別不強(qiáng)。在COVID-19目前尚無特效治療手段的情況下，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》建議［9］，ECMO可以作為常規(guī)治療無效的挽救性治療。合理的V-V ECMO支持可能可以降低COVID-19所致重度ARDS的死亡率。COVID-19導(dǎo)致的ARDS指征可以參考一般ARDS標(biāo)準(zhǔn)。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)體外生命支持專業(yè)委員建議［10］，在最優(yōu)化機(jī)械通氣條件下［吸入氧濃度分?jǐn)?shù)（FiO2）≥0.8，潮氣量為6 ml／kg，呼氣末正壓（PEEP）≥10 cmH2O］，滿足以下一項(xiàng)①動(dòng)脈氧分壓（PaO2）／FiO2＜50 mm Hg 超過3 h；②PaO2／FiO2＜80 mm Hg 超過6 h；③FiO2＝1.0，PaO2／FiO2＜100 mm Hg；④動(dòng)脈pH值＜7.25且動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）＞60 mm Hg 超過6 h，且呼吸頻率＞35次／min；⑤呼吸頻率＞35次／min 時(shí)，pH值＜7.2且平臺(tái)壓＞30 cmH2O；⑥嚴(yán)重漏氣綜合征；⑦合并心源性休克或者心臟驟停。即可啟動(dòng)ECMO支持，并在ECMO支持下實(shí)施肺保護(hù)性通氣策略。綜上所述，在COVID-19目前尚無特效治療手段的情況下，ECMO作為常規(guī)治療無效的一線挽救性治療措施，可能會(huì)對(duì)危重型患者有益。