創(chuàng)傷性腦損傷誘發(fā)的凝血功能障礙研究進(jìn)展

徐新尚 峰曲鑫 王寧

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）具有高發(fā)生率、高病殘率和高病死率的特點(diǎn)，我國人口基數(shù)大，創(chuàng)傷性腦損傷病例高于其他國家［1］。由于創(chuàng)傷性腦損傷的原發(fā)性腦損傷發(fā)生于瞬間，通常無法對其實(shí)施有效干預(yù)，加強(qiáng)針對其繼發(fā)性腦損傷發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施的研究，是降低創(chuàng)傷性腦損傷病殘率或病死率的關(guān)鍵［2］。創(chuàng)傷性腦損傷后繼發(fā)性腦損傷機(jī)制主要包括神經(jīng)炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及線粒體功能障礙等［2］，其中創(chuàng)傷性腦損傷誘發(fā)的凝血功能障礙（TBI-IC）即創(chuàng)傷性腦損傷凝血病是誘發(fā)繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制之一，以血液高凝狀態(tài)并迅速進(jìn)展為消耗性低凝狀態(tài)為特征，二者相互作用，使患者預(yù)后不良［3-4］。據(jù)研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷后伴發(fā)凝血功能障礙患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是不伴凝血功能障礙患者的10倍，其預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)甚至可高達(dá)30倍［5］。因此，早期發(fā)現(xiàn)、及時糾正凝血功能障礙對降低創(chuàng)傷性腦損傷患者病死率、改善預(yù)后具有重要意義，但是目前對其病理生理學(xué)機(jī)制尚不十分清楚，導(dǎo)致診斷與治療過程充滿困惑［6］。

而對顱外創(chuàng)傷如四肢骨折、實(shí)質(zhì)臟器損傷等繼發(fā)的凝血功能障礙即創(chuàng)傷性凝血?。═IC）的發(fā)生機(jī)制業(yè)已闡明，包括廣泛性組織損傷、失血性休克和組織低灌注引起的代謝性酸中毒、大量補(bǔ)液引起的血液稀釋和低體溫等［7-8］，此為一種“丟失性”、稀釋性凝血功能障礙。然而，臨床上單純創(chuàng)傷性腦損傷患者鮮見大量失血，針對顱內(nèi)高壓需限制液體攝入量，且患者更多表現(xiàn)為高熱而非低體溫，提示TBI-IC的發(fā)生機(jī)制有別于創(chuàng)傷性凝血病。凝血功能障礙患者血漿D-二聚體水平可于創(chuàng)傷后數(shù)分鐘即升高，而凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）延長則出現(xiàn)的較晚，表明由高凝狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)至低凝狀態(tài)，呈現(xiàn)消耗性凝血功能障礙［9］。近年細(xì)胞微囊泡（MVs）領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)，或可以解釋局限性創(chuàng)傷性腦損傷所致系統(tǒng)性凝血功能障礙的原因［3］；同時，組織因子（TF）釋放、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板功能障礙、纖溶活性異常和蛋白C（PC）系統(tǒng)激活等相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制也已取得共識。筆者以TBI-IC病理生理學(xué)機(jī)制為重點(diǎn)，綜述該領(lǐng)域最新研究進(jìn)展，擬為臨床診斷與治療提供理論依據(jù)。

一、流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)及診斷

1．流行病學(xué)特點(diǎn)由于目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，TBI-IC發(fā)生率在不同國家、不同研究團(tuán)隊(duì)的報(bào)道中差異較大，為10%～97%［6］。TBI-IC與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)，常用評價指標(biāo)包括Glasgow昏迷量表（GCS）評分（≤8分）、創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分（ISS，≥16分）、休克指數(shù)（SI≥1）等［10］；逾2/3的重型顱腦創(chuàng)傷患者傷后可誘發(fā)凝血功能障礙，且傷情越嚴(yán)重、凝血功能障礙發(fā)生越早，重癥患者在入院前多已存在凝血功能障礙［11］。與鈍性傷和沖擊傷相比，穿通傷后凝血功能障礙發(fā)生率更高［12］；腦挫裂傷常伴有廣泛性微血管和血腦屏障破壞，特別是老年患者更易發(fā)生凝血功能障礙［13］。此外，合并貧血、高血糖、低收縮壓，以及影像學(xué)提示腦水腫、中線移位、蛛網(wǎng)膜下腔出血等均為重要危險(xiǎn)因素［6］。值得注意的是，既往創(chuàng)傷性腦損傷常見于45歲以下青壯年，其中交通事故傷為主要致傷原因；隨著老齡化因素的上升，近年來約有50%以上的患者為50歲以上的老年人群，且以摔傷為主［14］。摔傷主要導(dǎo)致腦挫裂傷，加之大多數(shù)老年人均有服用抗凝藥或抗血小板藥病史，故老年創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血功能障礙發(fā)生率更高，且大多預(yù)后不良［15-16］。Probst等［17］基于9070例鈍性創(chuàng)傷性腦損傷患者的研究顯示，華法林或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷服藥史是創(chuàng)傷后進(jìn)展性出血性損傷（PHI）等繼發(fā)性腦損傷的重要危險(xiǎn)因素。近年服用靶向口服抗凝藥（TSOAs）的人群比例逐漸增加［18］，由于各項(xiàng)研究所納入的創(chuàng)傷性腦損傷類型或嚴(yán)重程度等有所不同，造成評價TSOAs對創(chuàng)傷性腦損傷后進(jìn)展性出血性損傷發(fā)生率和病死率影響的結(jié)論不盡一致［18-20］。

2．臨床特點(diǎn)TBI-IC患者的凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)改變可持續(xù)至創(chuàng)傷后3天甚至更長時間［21］。高凝狀態(tài)可以導(dǎo)致血管內(nèi)微血栓形成，由此而引起腦血流量（CBF）減少，以及鐵蛋白、含鐵血黃素等腦組織神經(jīng)毒性物質(zhì)沉積，是創(chuàng)傷后早期繼發(fā)性腦梗死等缺血性損傷的重要原因［22］。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，創(chuàng)傷性腦損傷后數(shù)小時即可見微血栓形成，形成部位與神經(jīng)元損傷區(qū)域具有高度相關(guān)性［23-24］。與高凝狀態(tài)繼發(fā)血栓形成相比，消耗性低凝狀態(tài)主要引起進(jìn)展性出血性損傷，表現(xiàn)為在腦挫裂傷、創(chuàng)傷性腦出血等原發(fā)灶基礎(chǔ)上發(fā)生的進(jìn)展性顱內(nèi)出血（創(chuàng)傷后數(shù)小時內(nèi)）、遲發(fā)性顱內(nèi)出血（創(chuàng)傷后6～48小時）或全身出血傾向［10，14］；約有50%的患者于創(chuàng)傷后48小時出現(xiàn)進(jìn)展性出血性損傷，預(yù)后不良，且死亡風(fēng)險(xiǎn)超過無凝血功能障礙患者的5倍［25］。

3．診斷TBI-IC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為常規(guī)凝血功能試驗(yàn)結(jié)果異常，包括凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體等，但這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特異性較低且無法解釋創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生凝血功能障礙的潛在原因［10］。血栓彈性描記圖（TEG）可實(shí)現(xiàn)床旁實(shí)時監(jiān)測凝血和纖溶級聯(lián)反應(yīng)，其診斷能力優(yōu)于常規(guī)凝血功能試驗(yàn)，但基于血栓彈性描記圖的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未建立［26］，因此進(jìn)一步探明TBI-IC患者凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)異常改變的時間進(jìn)程、建立血栓彈性描記圖的特異性參考值范圍，具有重要意義。此外，隨著針對TBI-IC病理生理學(xué)機(jī)制研究的深入，一些具有潛在臨床診斷價值的生物學(xué)標(biāo)志物（如細(xì)胞微囊泡）逐漸被發(fā)現(xiàn)并有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化［27］。

二、潛在病理生理學(xué)機(jī)制

1．細(xì)胞微囊泡細(xì)胞微囊泡是細(xì)胞激活、損傷或凋亡后自胞膜表面脫落的、具有雙層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的微小囊泡，直徑100～1000 nm［3］。其形成時胞膜內(nèi)層磷脂酰絲氨酸（PS）等陰離子磷脂外翻，為凝血級聯(lián)反應(yīng)提供磷脂表面，故具有極強(qiáng)的促凝活性。Nekludov等［28］的研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者外周血和腦脊液中具有高促凝活性的細(xì)胞微囊泡（PS+MVs）數(shù)目顯著增加，以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞源性為主。天津醫(yī)科大學(xué)張建寧教授團(tuán)隊(duì)首次在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型外周血和損傷腦組織中檢測到神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性微囊泡，即腦源性微囊泡（BDMVs）［29-30］，此后Nekludov等［31］證實(shí)重型顱腦創(chuàng)傷患者外周血中亦存在這種腦源性微囊泡。因此，推測腦源性微囊泡可能是TBI-IC的啟動和傳播因素［29-30，32-33］：（1）創(chuàng)傷后血腦屏障破壞，受損腦組織釋放腦源性微囊泡進(jìn)入血液循環(huán)，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)系統(tǒng)性高凝狀態(tài)并迅速進(jìn)展為消耗性低凝狀態(tài)。（2）于小鼠尾靜脈注射經(jīng)體外制備的腦源性微囊泡，可模擬創(chuàng)傷性腦損傷小鼠凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)改變。（3）游離線粒體（exMTs）約占腦源性微囊泡的55．2%，通過其膜表面心磷脂發(fā)揮促凝、促血小板激活作用。（4）腦源性微囊泡可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮促凝活性增強(qiáng)或血管內(nèi)皮屏障破壞，從而加重TBI-IC。（5）乳凝集素（lactadherin）可以有效清除細(xì)胞微囊泡，減輕創(chuàng)傷性腦損傷小鼠凝血功能紊亂和血管內(nèi)皮屏障破壞程度。因此，以腦源性微囊泡為生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的基礎(chǔ)與臨床研究，可以為TBI-IC的臨床診斷與治療提供新的思路。

2．組織因子與彌散性血管內(nèi)凝血腦組織富含凝血活酶，以組織因子為主［34］。創(chuàng)傷性腦損傷后受損的腦組織可釋放組織因子進(jìn)入血液循環(huán)，通過與凝血因子Ⅶa結(jié)合，啟動外源性凝血途徑，同時促進(jìn)內(nèi)源性凝血途徑，導(dǎo)致系統(tǒng)性高凝狀態(tài)；隨著凝血因子和血小板的耗竭，轉(zhuǎn)為消耗性低凝狀態(tài)，伴隨繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）［35］。彌散性血管內(nèi)凝血可發(fā)生于創(chuàng)傷性腦損傷后6小時，由于纖維蛋白沉積和微血栓形成，導(dǎo)致機(jī)體缺血性損傷和難以糾正的出血傾向［36］，而且創(chuàng)傷性腦損傷早期發(fā)生的彌散性血管內(nèi)凝血常伴隨全身性炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等不良事件［37］。Nekludov等［28］發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷患者外周血和腦脊液中存在表面高表達(dá)組織因子的細(xì)胞微囊泡（TF+MVs），提示組織因子可通過綁定細(xì)胞微囊泡而發(fā)揮促凝作用。Tian等［29］認(rèn)為，創(chuàng)傷性腦損傷小鼠外周血中的腦源性微囊泡通過其膜表面組織因子介導(dǎo)凝血酶生成及其與血小板結(jié)合而介導(dǎo)血小板激活，促進(jìn)凝血級聯(lián)反應(yīng)。

3．血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或被激活，使其促凝-抗凝系統(tǒng)失衡，血管內(nèi)皮促凝活性增強(qiáng)被認(rèn)為是導(dǎo)致TBI-IC的早期事件。糖萼是襯于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一層蛋白質(zhì)-多糖復(fù)合物，包含抗凝血酶Ⅲ、組織因子途徑抑制物等抗凝物質(zhì)，使生理狀態(tài)下的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗凝特性［38］。由于創(chuàng)傷性腦損傷后交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺過度分泌，導(dǎo)致糖萼代謝受損和凝血級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，而創(chuàng)傷性腦損傷后血漿糖萼降解產(chǎn)物多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1）水平變化與凝血功能障礙的發(fā)生及預(yù)后不良密切相關(guān)［38-39］。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或激活后釋放的另一關(guān)鍵性促血栓形成物質(zhì)，為血管性血友病因子（vWF），其可通過介導(dǎo)血小板向血管內(nèi)皮損傷部位粘附以促進(jìn)血栓形成［3］；而在創(chuàng)傷性腦損傷急性期大量釋放的高黏附活性的血管性血友病因子，具有促進(jìn)血栓形成和凝血功能障礙的作用，這一作用可被特異性整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶13型（ADAMTS-13）所阻斷［33］。Kumar等［40］經(jīng)研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者外周血血管性血友病因子表達(dá)水平和黏附活性增強(qiáng)、ADAMTS-13水平相對不足，導(dǎo)致中至重癥患者凝血功能紊亂、預(yù)后不良。進(jìn)一步探究血管性血友病因子在TBI-IC發(fā)生與發(fā)展過程中的作用機(jī)制，進(jìn)而開展血管性血友病因子抑制藥干預(yù)TBI-IC的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究具有重要意義。值得關(guān)注的是，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為核心的炎癥反應(yīng)與血栓形成相互促進(jìn)，“血栓炎癥（thromboinflammation）”的概念逐漸取得共識并受到重視［41］，相關(guān)研究主要集中在膿毒血癥、心肌梗死和缺血性卒中等疾病，以及血小板、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）和vWF/ADAMTS13等，有可能在血栓炎癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮一定作用［41-42］?；谘ㄑ装Y的研究可能為TBI-IC的臨床診斷與治療提供新的思路。

4．血小板功能障礙研究顯示，血小板過度消耗與進(jìn)展性出血性損傷相關(guān)：當(dāng)創(chuàng)傷性腦損傷患者血小板計(jì)數(shù)＜175×109/L時，進(jìn)展性出血性損傷風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，＜100×109/L時死亡風(fēng)險(xiǎn)增加9倍［43］；但血小板計(jì)數(shù)正常的創(chuàng)傷性腦損傷患者同樣可發(fā)生進(jìn)展性出血性損傷［44］，提示血小板計(jì)數(shù)（即血小板的“量”）可能并非起決定作用。經(jīng)血栓彈性描記圖分析證實(shí)，TBI-IC患者在創(chuàng)傷早期即存在血小板功能障礙（即血小板的“質(zhì)”），表現(xiàn)為由二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）介導(dǎo)的血小板聚集能力減弱［45］。其中，ADP途徑抑制（ADPi）被認(rèn)為是誘發(fā)TBI-IC的重要原因，ADPi≥60%的患者發(fā)生進(jìn)展性出血性損傷和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［45-46］。因此，有學(xué)者將創(chuàng)傷性腦損傷后血小板功能障礙定義為ADPi≥60%，并推薦其為血小板輸注閾值［46-47］。但Kay等［44］認(rèn)為，ADPi≥70%可能更具臨床指導(dǎo)價值。創(chuàng)傷性腦損傷后血小板功能障礙的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，Martin等［48］的研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷后釋放的細(xì)胞微囊泡表面高表達(dá)二磷酸腺苷受體P2Y12，通過競爭性結(jié)合二磷酸腺苷，從而抑制由后者介導(dǎo)的血小板聚集；此外，由Donahue等［49］構(gòu)建的創(chuàng)傷性腦損傷血小板功能障礙大鼠模型，為相關(guān)機(jī)制和干預(yù)研究提供了動物研究模型。

5．纖溶系統(tǒng)活性異常目前認(rèn)為，創(chuàng)傷性腦損傷后的高凝狀態(tài)繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)可增加進(jìn)展性出血性損傷等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［50］。D-二聚體是纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的特異性標(biāo)志物，血漿D-二聚體水平于創(chuàng)傷后顯著升高，且與進(jìn)展性出血性損傷和預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)［50-51］，尤其是入院時血漿D-二聚體≥3．04μg/ml是預(yù)測進(jìn)展性出血性損傷的重要參考指標(biāo)［51］。但Xu等［52］認(rèn)為，D-二聚體/纖維蛋白原比值是更具有優(yōu)勢的進(jìn)展性出血性損傷的預(yù)測指標(biāo)。不同于繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)這一主流觀點(diǎn)，Hijazi等［53］指出，進(jìn)展性出血性損傷的發(fā)生與發(fā)展可能是受損腦組織釋放組織型或尿激酶型纖溶酶原激活物（t-PA或u-PA）引起的原發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)所致。值得注意的是，亦有基于血栓彈性描記圖等新型檢測技術(shù)的研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者極少合并纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)［54］。近年來，纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的相反狀態(tài)——纖溶系統(tǒng)阻滯（fibrinolysis shutdown）越來越受到關(guān)注，其發(fā)生機(jī)制可能與t-PA和（或）纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）表達(dá)水平和活性失調(diào)有關(guān)［55］，其中，纖溶系統(tǒng)阻滯是創(chuàng)傷性凝血病患者最為常見的纖溶狀態(tài)［56］。目前關(guān)于纖溶系統(tǒng)阻滯的研究較少，僅Leeper等［57］報(bào)告纖溶系統(tǒng)阻滯現(xiàn)象在兒童創(chuàng)傷性腦損傷患者中極為常見且與預(yù)后不良相關(guān)。創(chuàng)傷性腦損傷后纖溶活性改變及其與TBI-IC間的關(guān)系尚待進(jìn)一步深入研究。

6．組織低灌注與蛋白C系統(tǒng)激活創(chuàng)傷性腦損傷后失血性休克可引起組織低灌注，使血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）水平升高，后者通過與凝血酶結(jié)合激活蛋白C為活化蛋白C（APC），后者可滅活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，同時抑制PAI-1活性，從抗凝和促纖溶兩方面導(dǎo)致低凝狀態(tài)［58］。上述作用機(jī)制已經(jīng)證實(shí)與創(chuàng)傷性凝血病密切相關(guān)［7-8］，但其在TBI-IC發(fā)生中的作用仍存爭議。組織低灌注和蛋白C系統(tǒng)激活可加重TBI-IC，但失血性休克在創(chuàng)傷性腦損傷中并不常見，未合并失血性休克性組織低灌注的患者其活化蛋白C水平與TBI-IC并無關(guān)聯(lián)性［37，59-60］。Sillesen等［61］經(jīng)對創(chuàng)傷性腦損傷合并失血性休克豬模型的觀察發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后即刻凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)即出現(xiàn)異常，而蛋白C系統(tǒng)激活則發(fā)生于創(chuàng)傷后2小時。因此，與創(chuàng)傷性凝血病不同，組織低灌注和蛋白C系統(tǒng)激活是TBI-IC的危險(xiǎn)因素，但非必要因素［37，59-60］。

三、治療進(jìn)展

早期糾正凝血功能障礙與降低病死率和改善預(yù)后相關(guān)，因此入院后應(yīng)立即進(jìn)行凝血功能試驗(yàn)和（或）血栓彈性描記圖以監(jiān)測凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)狀態(tài)［62］。目前尚無TBI-IC相關(guān)治療指南，需借鑒創(chuàng)傷性凝血病的治療方案，如2019年歐洲創(chuàng)傷出血高級處理特別工作組（Task Force for Advanced Bleeding Care in Trauma）發(fā)布的《嚴(yán)重創(chuàng)傷出血與凝血障礙管理歐洲指南（第5版）》（簡稱“歐洲指南”）［63］，但是由于二者發(fā)生機(jī)制存在差異，該方案是否適用于TBI-IC尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。中國神經(jīng)外科重癥管理協(xié)作組最新發(fā)布的《中國神經(jīng)外科重癥管理專家共識（2020版）》［64］對急性創(chuàng)傷性出凝血功能障礙給出了指導(dǎo)意見。

1．針對凝血功能紊亂的治療原則對于創(chuàng)傷前有抗凝藥服藥史的患者，早期應(yīng)用特異性拮抗藥或凝血酶原復(fù)合物可以逆轉(zhuǎn)抗凝藥引起的凝血功能紊亂［65-66］；而合并失血性休克患者，則應(yīng)重視對“致死性三聯(lián)征（低體溫、酸中毒和凝血功能障礙）”的積極干預(yù)，“歐洲指南”推薦限制性液體復(fù)蘇方案，維持平均動脈壓（MAP）＞80 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa）［63］。2019年發(fā)表于Lancet的氨甲環(huán)酸治療創(chuàng)傷性腦損傷Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CRASH-3）顯示，創(chuàng)傷后3小時內(nèi)予氨甲環(huán)酸可安全、有效降低輕至中型創(chuàng)傷性腦損傷患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但對重癥患者無明顯療效［67］，推測可能與創(chuàng)傷后出現(xiàn)的不同纖溶狀態(tài)有關(guān)，即氨甲環(huán)酸僅對纖溶亢進(jìn)者有效［50，55］。值得注意的是，尚有小樣本臨床試驗(yàn)顯示，氨甲環(huán)酸對改善進(jìn)展性出血性損傷和預(yù)后無效［68］。

2．輸血治療輸血治療是TBI-IC的常規(guī)治療手段，但目前大多為經(jīng)驗(yàn)性治療。來自歐洲和以色列等20個國家的數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者入院后靜脈輸注血小板或新鮮冰凍血漿（FFP）的比例為52%和73%［69］，但二者對TBI-IC的有效性仍有較大爭議，目前尚無明確結(jié)論［70-72］。對于創(chuàng)傷前服用抗血小板藥的創(chuàng)傷性腦損傷患者，若合并血小板功能障礙且需接受手術(shù)治療，建議靜脈輸注血小板并維持血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L［47，63］；對于疑似進(jìn)展性出血性損傷且凝血酶原時間和（或）活化部分凝血活酶時間＞正常參考值1．50倍的患者，建議靜脈輸注新鮮冰凍血漿以補(bǔ)充凝血因子［63］。盡管已知貧血是TBI-IC的危險(xiǎn)因素，但多數(shù)試驗(yàn)提示靜脈輸注紅細(xì)胞對改善凝血功能無效，甚至可加重病情［73-74］。Yuan等［75］認(rèn)為，靜脈輸注小劑量（20μg/kg）重組凝血因子Ⅶ（rFⅦa）可有效糾正TBI-IC、預(yù)防進(jìn)展性出血性損傷且不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)?！皻W洲指南”推薦，重組凝血因子Ⅶ可作為常規(guī)治療無法控制的大出血或TBI-IC持續(xù)存在的替代方案［63］。Stolla等［76］在“TBI-IC輸血治療研究進(jìn)展”中指出，目前所報(bào)道的輸血治療TBI-IC有效性和安全性的臨床試驗(yàn)大多呈陰性結(jié)果，但這些研究中以小樣本、回顧性或混雜因素較多的臨床試驗(yàn)居多，缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，進(jìn)一步開展不同血液成分對TBI-IC影響的機(jī)制研究將為輸血治療適應(yīng)證、輸血成分和輸血量的選擇提供理論依據(jù)。

四、小結(jié)

盡管TBI-IC的研究業(yè)已取得長足進(jìn)步，但其確切的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制尚不明確，亦缺乏有效的早期診斷和干預(yù)措施，尚待進(jìn)一步的基礎(chǔ)與臨床研究。一些新興領(lǐng)域如腦源性微囊泡、“血栓炎癥”和纖溶系統(tǒng)阻滯等相關(guān)研究為TBI-IC的診斷、預(yù)防與治療開拓了新的思路。此外，創(chuàng)傷性腦損傷患者同樣存在老齡化趨勢，針對老年創(chuàng)傷性腦損傷患者的個性化治療也應(yīng)是今后關(guān)注之重點(diǎn)。

利益沖突無