Padua血栓評(píng)估模型對(duì)腦卒中患者靜脈血栓栓塞癥的評(píng)估價(jià)值

李巍 王莉莉

腦卒中是一種嚴(yán)重危及患者生活質(zhì)量的疾病，病殘率高、并發(fā)癥復(fù)雜多樣。靜脈血栓栓塞癥（VTE）是急性腦卒中住院患者中最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一［1］，包括深靜脈血栓（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）。對(duì)腦卒中后VTE發(fā)生率的流行病學(xué)調(diào)查，由于評(píng)估時(shí)間及方法的不同文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率為10%～75%［2-3］。對(duì)于急性期患者而言，由于活動(dòng)障礙而使深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但其中大多數(shù)患者無(wú)臨床癥狀［4-5］，因此對(duì)于急性期患者盡早施行靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的篩查即顯得尤為重要。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）推薦的Padua血栓評(píng)估模型［6-7］可對(duì)內(nèi)科患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)分層，然后根據(jù)評(píng)估結(jié)果采取相應(yīng)預(yù)防措施，臨床研究業(yè)已證實(shí)該模型對(duì)降低內(nèi)科患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較為顯著的預(yù)防效果［8-9］，但其在腦卒中患者中的應(yīng)用研究鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，其危險(xiǎn)分界值是否同樣適用于腦卒中患者，尚缺乏有力的臨床證據(jù)，本研究旨在探討Padua血栓評(píng)估模型對(duì)急性腦卒中患者并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1．納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）急性腦卒中的診斷符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》［10］，并經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實(shí)。（2）年齡≥18周歲。（3）發(fā)病至入院時(shí)間≤3 d。（4）排除存在以下情況的病例：短暫性腦缺血發(fā)作、入院時(shí)接受過(guò)抗凝治療和入院時(shí)已確診為VTE的患者，以及臨床資料不全者。（5）患者及其家屬對(duì)研究項(xiàng)目知情同意并簽署知情同意書(shū)。

2．一般資料選擇2018年1月至2019年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的腦卒中患者169例，男性100例，女性69例；年齡為40～95歲，平均為（69．63±12．49）歲；體重指數(shù)（BMI）為16．44～33．66 kg/m2，平 均 為（25．22±3．29）kg/m2。吸煙者51例（30．18%），同時(shí)合并有高血壓者132例（78．11%）、糖尿病59例（34．91%）、房顫27例（15．98%）或 既 往 腦 卒 中 病 史57例（33．73%）。其中，缺血性卒中141例（83．43%）、腦出血20例（11．83%）、蛛網(wǎng)膜下腔出血8例（4．73%）。住院時(shí)間4～77 d，平均（17．55±11．79）d。其中，并發(fā)VTE者［經(jīng)上下肢靜脈彩色超聲和（或）靜脈造影確診為深靜脈血栓或經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影診斷為肺血栓栓塞癥］56例（血栓組），未并發(fā)VTE者113例（對(duì)照組）。

二、研究方法

1．資料收集（1）基線資料采集：記錄入組患者性別、年齡、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、房顫、腦卒中病史和住院時(shí)間等；并于入院第2天清晨采集肘靜脈血3 ml，分別行白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)等。（2）Padua血栓評(píng)估模型中危險(xiǎn)因素的收集：高齡（年齡≥70歲），心力衰竭和（或）呼吸衰竭，急性心肌梗死和（或）缺血性卒中，急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病，肥胖（BMI≥30 kg/m2），正在接受激素治療，近1個(gè)月內(nèi)有創(chuàng)傷和（或）手術(shù)史，活動(dòng)性惡性腫瘤［既往局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和（或）6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)化療和放療（以下簡(jiǎn)稱活動(dòng)性惡性腫瘤/化療）］，既往VTE史，活動(dòng)減少（患者活動(dòng)受限或遵醫(yī)囑需臥床至少3 d），已知的易栓癥（包括遺傳性抗凝血酶缺陷癥、遺傳性蛋白C或S缺乏癥、LeidenⅤ因子突變、凝血酶原G20210A突變、抗磷脂抗體綜合征）。

2．靜脈血栓栓塞癥評(píng)估模型采用Padua血栓評(píng)估模型對(duì)所有患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)分層，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：高齡1分、心力衰竭和（或）呼吸衰竭1分、急性心肌梗死和（或）缺血性卒中1分、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病1分、肥胖1分、正在接受激素治療1分、近1個(gè)月有創(chuàng)傷和（或）手術(shù)史2分、活動(dòng)性惡性腫瘤/化療3分、既往VTE史3分、活動(dòng)減少3分、已知的易栓癥3分；其中評(píng)分＜4分者為低?；颊?、≥4分者為高?；颊?。

3．統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 23．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。分別采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析對(duì)腦卒中患者并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，選入與剔除變量標(biāo)準(zhǔn)為α入=0．05，α出=0．10。采用Sigmaplot軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算Padua血栓評(píng)估模型的曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和Youden指數(shù)（YI），評(píng)價(jià)該模型對(duì)腦卒中患者并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P≤0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

對(duì)兩組患者基線資料的比較顯示，血栓組患者年齡（P=0．000）、合并房顫比例（P=0．024）均高于對(duì)照組且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而性別、BMI≥30 kg/m2、吸煙、高血壓、糖尿病、腦卒中病史、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)、住院時(shí)間等項(xiàng)則差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05，表1）。

對(duì)Padua血栓評(píng)估模型中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較，血栓組患者以高齡（P=0．000）、心力衰竭和（或）呼吸衰竭（P=0．000）、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病（P=0．000）、活動(dòng)性惡性腫瘤/化療（P=0．016）、既往VTE史（P=0．007）和活動(dòng)減少（P=0．009）等項(xiàng)因素所占比例較高且明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組急性心肌梗死和（或）缺血性卒中、肥胖、正在接受激素治療、近1個(gè)月內(nèi)有創(chuàng)傷和（或）手術(shù)史、已知的易栓癥等項(xiàng)則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05，表2）。

單因素Logistic回歸分析顯示，房顫（P=0．027）、高齡（P=0．000）、心力衰竭和（或）呼吸衰竭（P=0．000）、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾?。≒=0．000）、活動(dòng)性惡性腫瘤/化療（P=0．020）、既往VTE史（P=0．012）、活動(dòng)減少（P=0．010）是急性腦卒中并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素（表3，4）。根據(jù)選入與剔除變量標(biāo)準(zhǔn)，將房顫、活動(dòng)性惡性腫瘤/化療、既往VTE史、活動(dòng)減少、高齡、心力衰竭和（或）呼吸衰竭、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病等變量納入多因素Logistic回歸方程，分析結(jié)果顯示，房顫（OR=3．203，95%CI：1．172～8．751；P=0．023）、高 齡（OR=3．469，95%CI：1．603～7．508；P=0．002）、心力衰竭和（或）呼吸衰竭（OR=4．017，95%CI：1．315～12．274；P=0．015）、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病（OR=3．472，95%CI：1．457～8．271；P=0．005）、既往VTE史（OR=5．884，95%CI：1．068～32．408；P=0．042）是急性腦卒中并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素（表5）。

表1兩組患者基線資料的比較Table 1.Comparison of baseline data between 2 groups

表2兩組患者Padua血栓評(píng)估模型中危險(xiǎn)因素的比較［例（%）］Table 2.Comparison of risk factors embodied in the Padua risk assessment model between 2 groups[case(%)]

表3急性腦卒中并發(fā)VTE危險(xiǎn)因素的變量賦值表Table 3.Variable assignment table of risk factors for VTE of acute stroke patients

表4急性腦卒中并發(fā)VTE危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table 4.Univariate Logistic regression analysis of risk factors for VTE of acute stroke patients

表5急性腦卒中并發(fā)VTE危險(xiǎn)因素的多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析Table 5.Multivariate forward Logistic regression forward analysis of risk factors for VTE of acute stroke patients

經(jīng)Padua血栓評(píng)估模型分層可見(jiàn)，血栓組低 危 患 者9例（16．07%）、高 危 患 者47例（83．93%），與對(duì)照組的48例（42．48%）和65例（57．52%）相比分層差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11．681，P=0．001）。以Padua血栓評(píng)估模型不同分值作為風(fēng)險(xiǎn)分層的界值，擬合ROC曲線對(duì)急性腦卒中并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)顯示，AUC值 為0．762、標(biāo) 準(zhǔn) 誤 為0．040（95%CI：0．689～0．854，P=0．000；圖1）；其中Padua血栓評(píng)估模型以5分為分界值時(shí)，Youden指數(shù)為0．447，靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為58．93%，85．83%、67．35%、80．86%；以4分為分界值時(shí)，Youden指數(shù)為0．404，靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為71．43%，69．02%、53．34%、83．08%（表6）。

討 論

圖1 ROC曲線顯示，Padua血栓評(píng)估模型的AUC值為0．762、標(biāo)準(zhǔn)誤為0．040（95%CI：0．689～0．854，P=0．000）Figure 1 The area under the receiver operating characteristic curve(AUROC)of Padua risk assessment model was 0．762±0．040(95%CI:0．689-0．854,P=0．000)．

表6 Padua血栓評(píng)估模型風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)急性腦卒中并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 6.The predictive value of risk stratification of Padua risk assessment model on the risk of VTE in acute stroke

Bahl等［11］研究發(fā)現(xiàn)，40歲以上的急性腦卒中患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)可隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。以白細(xì)胞侵入為標(biāo)志的炎癥反應(yīng)是缺血性腦損傷的重要特征性改變，由炎性因子等所誘發(fā)的細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）表達(dá)上調(diào)，以及后者所介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。同時(shí)，ICAM-1、VCAM-1表達(dá)水平升高還可使白細(xì)胞釋放更多的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，二者互為正反饋?zhàn)饔?，從而加重血管?nèi)皮損傷并導(dǎo)致血栓形成［12-13］。采用Padua血栓評(píng)估模型對(duì)膿毒血癥患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染性疾病、心力衰竭是院內(nèi)繼發(fā)性VTE的重要影響因素［14］；對(duì)接受冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)患者的分析顯示，術(shù)前30天存在出血性疾病史和充血性心力衰竭史是術(shù)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素［15］；一項(xiàng)根據(jù)血清氨基末端B型利尿鈉肽前體（NT-proBNP，中位數(shù)為1904 pg/ml）水平，分組觀察Padua血栓評(píng)估模型對(duì)重度心力衰竭與輕度心力衰竭患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值的研究表明，重度心力衰竭患者VTE發(fā)生率高于輕度心力衰竭患者，且隨著住院時(shí)間的延長(zhǎng)，其VTE發(fā)生率呈顯著升高之趨勢(shì)（第10天：4．3%對(duì)2．2%，P=0．0108；第35天：7．2%對(duì)4．1%，P=0．0150）［16］。鑒于急性腦卒中患者具有肢體力弱、意識(shí)障礙及臥床時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，故肢體固定和活動(dòng)受限是住院患者發(fā)生VTE的重要危險(xiǎn)因素［17］。

本研究對(duì)急性腦卒中并發(fā)與未并發(fā)VTE患者是否存在Padua血栓評(píng)估模型中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較，提示在急性腦卒中并發(fā)VTE患者中高齡、心力衰竭和（或）呼吸衰竭、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病、活動(dòng)性惡性腫瘤/化療、既往VTE史和活動(dòng)減少所占比例均高于未并發(fā)VTE者；單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析表明，Padua血栓評(píng)估模型中的高齡、心力衰竭和（或）呼吸衰竭、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病、既往VTE史是急性腦卒中患者并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素，與以上研究結(jié)果基本一致。

通常AUC值介于0．70～0．90之間表示該檢查手段具有中等診斷效率［18］。Zhou等［19］采用Padua血栓評(píng)估模型對(duì)1804例內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行預(yù)測(cè)，AUC值為0．716±0．012（95%CI：0．693～0．740，P＜0．001）；單淑慧等［20］對(duì)300例急性腦卒中患者并發(fā)深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，其AUC值為0．802±0．050（95%CI：0．704～0．900，P＜0．001）；本研究 所 得AUC值 為0．762±0．040（95%CI：0．689～0．854，P=0．000），與以上研究結(jié)果相近，且AUC值介于0．70～0．90，提示Padua血栓評(píng)估模型對(duì)急性腦卒中后是否并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中，Padua血栓評(píng)估模型以5分作為VTE危險(xiǎn)分層界值時(shí)，Youden指數(shù)最大，為0．447，這可能與本組急性腦卒中患者大多處于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)有關(guān)；以4分為危險(xiǎn)分層界值時(shí)，Youden指數(shù)為0．404，較5分為分層界值時(shí)略降低，但其靈敏度較5分為分層界值時(shí)明顯升高（58．93%對(duì)71．43%）；提示Padua血栓評(píng)估模型以4分為風(fēng)險(xiǎn)分層界值對(duì)急性腦卒中并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值最優(yōu)。

綜上所述，高齡、心力衰竭和（或）呼吸衰竭、急性感染性和（或）風(fēng)濕性疾病、既往VTE史是急性腦卒中患者并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素；Padua血栓評(píng)估模型對(duì)急性腦卒中后是否并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究尚存在一定的局限性，如為回顧性研究、樣本量較少、納入對(duì)象的選擇及資料收集可能存在偏倚等，相關(guān)結(jié)論仍有待大樣本、多中心臨床研究加以驗(yàn)證。

利益沖突無(wú)