視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病靶向治療策略

管陽太

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）是罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，以視神經(jīng)和脊髓損害為主要表現(xiàn)［1］。既往一直認(rèn)為NMOSDs 是多發(fā)性硬化（MS）的亞型，直至2004 年在NMOSDs 患者的血清中檢測到特異性抗體NMO?IgG，并證實其可識別星形膠質(zhì)細胞水通道蛋白4（AQP4），提示該抗體在NMOSDs 的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用［2］。NMOSDs的流行病學(xué)特征尚未完全闡明，文獻報道的患病率為0.1 ～4.4/10 萬，以女性好發(fā)，日本和白種人群中男女 發(fā) 病 比 例 約1 ∶10，平均發(fā)病年齡34 ～43 歲［3?4］。約高達30%的NMOSDs 患者合并有其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）等，表明自身免疫遺傳易感性與NMOSDs 的發(fā)病相關(guān)［1］。非洲和東亞人群較歐美人群更易罹患NMOSDs，而在白種人群中多發(fā)性硬化發(fā)病率約為NMOSDs 的40 倍［5］。由 于NMOSDs 與多發(fā)性硬化的治療方案不同，更重要的是某些多發(fā)性硬化治療藥物如干擾素?β（IFN?β）、那他珠單抗、口服芬戈莫德等還可能使NMOSDs 病情惡化，因此鑒別NMOSDs與多發(fā)性硬化至關(guān)重要。

NMOSDs 的總體治療原則是通過緩解急性發(fā)作期癥狀以最大程度地減輕神經(jīng)功能缺損、減少緩解期復(fù)發(fā)次數(shù)。近年來，NMOSDs 靶向藥物臨床試驗進展迅速，主要包括CD19 單克隆抗體Inebilizumab、補體C5 單克隆抗體Eculizumab、白細胞介素?6 受體（IL?6R）單克隆抗體Tocilizumab 等，部分藥物已獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于NMOSDs的臨床治療；此外，臨床研究業(yè)已證實針對腫瘤壞死因子（TNF）、粒細胞等的靶向藥物對NMOSDs 亦具有治療作用，目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，尚未進入臨床試驗階段［6?7］。國內(nèi)目前尚無國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的NMOSDs 治療藥物，筆者研究團隊正在開展一項針對B 淋巴細胞的雙靶向［BLyS （B ? lymphocyte stimulator） 、APRIL （a proliferation?inducing ligand）/TACI（transmembrance activator and calcium ? modulator and cyclophilin ligand interactor）］抗體融合蛋白藥物泰它西普治療NMOSDs 的臨床試驗，以期為國內(nèi)原創(chuàng)性NMOSDs靶向藥物的研發(fā)提供循證證據(jù)（尚未發(fā)表）。

一、急性期治療

靜脈注射甲潑尼龍和血漿置換（PE）是視神經(jīng)脊髓炎急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。激素具有多種抗炎癥和免疫抑制作用，包括減少血液循環(huán)淋巴細胞和單核細胞數(shù)目，降低細胞黏附分子（CAM）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達水平，抑制IL?17a、IL?6 和IL?23p 等輔助T 細胞17（Th17）細胞因子的表達；血漿置換療法除可直接消除致病性AQP4 抗體外，還具有降低促炎性因子水平、刺激漿細胞和B 淋巴細胞增殖、改變Th 細胞表型的作用［8］。迄今尚未開展有關(guān)甲潑尼龍治療NMOSDs 急性發(fā)作的前瞻性臨床試驗，因此無法確定急性期最佳治療劑量、維持時間等具體方案?！逗币姴≡\療指南（2019 年版）》［9］建議，靜脈注射甲潑尼龍1 g/d 連續(xù)3 ～5 天，若癥狀無明顯改善，可每天或每隔一天行血漿置換治療。盡管回顧性研究和病例系列研究均顯示NMOSDs 患者經(jīng)血漿置換治療后視覺和神經(jīng)功能顯著改善，但其改善程度與AQP4 抗體水平并無明確關(guān)聯(lián)性［10?11］。

二、緩解期治療

NMOSDs 復(fù)發(fā)與神經(jīng)功能障礙加重密切相關(guān)，因此臨床實踐中需權(quán)衡臨床療效、短期和長期藥物不良反應(yīng)、疾病復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素、神經(jīng)功能等因素，制定個體化精準(zhǔn)治療策略，治療藥物主要參照風(fēng)濕免疫性疾病，免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、米托蒽醌和利妥昔單抗等［12?15］。然而遺憾的是，目前仍缺乏免疫抑制劑治療NMOSDs 的高級別臨床試驗證據(jù)，臨床選擇藥物主要依據(jù)《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》［16］，借鑒風(fēng)濕免疫性疾病的藥物治療經(jīng)驗。

三、靶向藥物

1.CD19 單克隆抗體 CD19 是B 淋巴細胞表面標(biāo)志物，廣泛表達于B 淋巴細胞各階段，包括漿母細胞和漿細胞。血清AQP4 抗體陽性的NMOSDs 患者骨髓和組織中殘留的表達AQP4 抗體的漿細胞是外周血AQP4 抗體的重要來源，且腦脊液和外周血中生成AQP4 抗體的漿細胞數(shù)目增加，這是由于CD19表達于某些產(chǎn)生抗體的細胞群，也是CD19 單克隆抗體治療NMOSDs 的理論基礎(chǔ)。Inebilizumab 是針對CD19 的人源化單克隆抗體，通過與B 淋巴細胞CD19 相結(jié)合，清除外周血CD19+B 細胞，減少AQP4抗體的生成。N?MOmentum 研究采用隨機對照方法對Inebilizumab 進行療效及安全性觀察，納入231 例NMOSDs 患者，隨機接受Inebilizumab 或安慰劑治療，隨訪6.50 個月后Inebilizumab 治療組AQP4 抗體陽性患者NMOSDs 發(fā)作風(fēng)險降低77%（HR=0.227，95%CI：0.121 ～0.423；P ＜0.0001），AQP4 抗體陰性患者疾病發(fā)作風(fēng)險約降低73%（HR = 0.272，95%CI：0.150 ～0.496；P ＜0.0001），其中約89%的AQP4 抗體陽性患者和58%的AQP4 抗體陰性患者疾病未再發(fā)作；此外，Inebilizumab 還達到多項關(guān)鍵性次要終點，包括顯著延緩殘疾惡化速度、減少住院次數(shù)和MRI顯示的新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變［17］。 目前，Inebilizumab 已獲得FDA 批準(zhǔn)并被認(rèn)為是具有突破性治療藥物。

2.補體C5 靶向藥物 體外研究顯示，AQP4 抗體與AQP4 相結(jié)合并通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，從而導(dǎo)致細胞裂解［7］。動物實驗亦證實，AQP4 抗體需激活補體方可引起AQP4 和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）下降，以及炎性細胞浸潤和脫髓鞘等特征性改變［18］。 上述研究均提示異常補體激活與NMOSDs 的發(fā)病密切相關(guān)。Eculizumab 是一種可結(jié)合補體C5 并抑制其降解為C5a 和C5b 的人源化IgG2/4 抗體，具有抑制補體C5 激活功效，目前已經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿和非典型溶血性尿毒癥綜合征。 晚近研究顯示，Eculizumab 可顯著減少NMOSDs 復(fù)發(fā)率，并穩(wěn)定或改善神經(jīng)功能，該研究納入14 例既往6 個月內(nèi)至少經(jīng)歷過2 次發(fā)作或既往12 個月內(nèi)至少經(jīng)歷過3 次發(fā)作的AQP4 抗體陽性NMOSDs 患者，治療方案為Eculizumab 600 mg/周靜脈滴注，連續(xù)治療4 周，至第5 周予900 mg/2 周靜脈滴注，持續(xù)48 周，結(jié)果顯示，患者對Eculizumab 具有良好的耐受性并可顯著降低NMOSDs 發(fā)作頻率，穩(wěn)定或改善神經(jīng)功能；其主要缺點是治療費用較高，每例患者每年約需40 萬美元，且治療過程中存在發(fā)生腦膜炎球菌敗血癥風(fēng)險［19］，鑒于上述缺點，Eculizumab 治療視神經(jīng)脊髓炎急性期的有效性和安全性尚待進一步評估。

3.IL?6R 靶向抗體 IL?6 參與AQP4 抗體的產(chǎn)生和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是NMOSDs 發(fā)病和復(fù)發(fā)的驅(qū)動力。NMOSDs 急性期腦脊液IL?6 和可溶性IL?6R 水平均升高，體外研究顯示，IL?6 可促進B 淋巴細胞存活和AQP4 抗體分泌，阻斷IL?6R 則可降低B 淋巴細胞活性并抑制AQP4 抗體的分泌［20］。Satralizumab 是一種通過SMARTTM 再循環(huán)技術(shù)制備獲得的IL?6R 人源化IgG2 單克隆抗體，通過阻斷IL?6 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控NMOSDs 發(fā)病機制的多個環(huán)節(jié)?；谂R床有效性和安全性數(shù)據(jù)［21?22］，羅氏制藥已向包括中國內(nèi)在的13 個國家及地區(qū)遞交了Satralizumab 上市許可申請。新近發(fā)表于N Engl J Med 的Satralizumab 聯(lián)合免疫抑制劑治療NMOSDs的多中心臨床試驗結(jié)果顯示，經(jīng)Satralizumab 治療后，55 例AQP4 抗 體 陽 性NMOSDs 患 者 在48、96 和144 周隨訪時的無復(fù)發(fā)比例分別為92%、92%和85%［21］。另一項多中心臨床試驗顯示，Satralizumab單藥治療可使AQP4 抗體陽性NMOSDs 患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低74%［22］。而且上述兩項研究結(jié)果均證實Satralizumab 安全性良好，其嚴(yán)重感染風(fēng)險與安慰劑無明顯差異，且試驗過程中無嚴(yán)重過敏反應(yīng)和死亡病例［21?22］。

4.APRIL/TACI 靶向治療 BLyS 和APRIL 是腫瘤壞死因子超家族成員，二者存在許多相似的生物學(xué)特性，主要表達于單核細胞、樹突狀細胞（DC）、嗜中性粒細胞和T 淋巴細胞，可刺激B 淋巴細胞成熟并 發(fā) 揮 功 能［23?25］。目 前 已 發(fā) 現(xiàn)3 種BLyS 和APRIL受 體，其 中，TACI 和BCMA（B ? cell maturation antigen）均 可 與BLyS 和APRIL 結(jié) 合；BAFF（B?cell activating factor of the TNF family）受體則僅可與BLyS 結(jié) 合，但親和力 較 高［26?27］。注射用重組 人B 淋巴細胞刺激因子受體——Atacicept 是將TACI 配體結(jié)合部分與人源化IgG1 Fc 部分重組構(gòu)成的融合蛋白［28］，可與BLyS 和APRIL 配體相結(jié)合，從而阻斷這兩種配體與其細胞膜受體（TACI、BCMA 和BAFF 受體）之間的相互作用，達到阻斷BLyS 和APRIL 生物學(xué)活性的目的。目前Atacicept 已在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中完成Ⅰ期和Ⅱa 期臨床試驗，結(jié)果僅 顯 示其安全性 較 好［29?34］。然而，ATAMS（Atacicept in Multiple Sclerosis） 和 ATON（ATacicept in Optic Neuritis）研 究 均 顯 示，經(jīng)Atacicept 治療的多發(fā)性硬化患者較安慰劑有更高的年復(fù)發(fā)率，臨床孤立綜合征（CIS）患者經(jīng)Atacicept治療后更易轉(zhuǎn)化為多發(fā)性硬化［35?36］。盡管迄今有關(guān)Atacicept 的臨床試驗尚未顯示出確切療效，但對Atacicept 的綜合安全性評估支持對其有效性進一步探索［37?39］。目前，筆者研究團隊正在開展單中心、單臂、開放臨床試驗以初步探討Atacicept 治療NMOSDs 的有效性和安全性（尚未發(fā)表）。

四、展望

NMOSDs 的治療主要包括急性期治療和緩解期治療。靜脈注射甲潑尼龍和血漿置換是急性期的主要治療方法，但標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的制定尚待進一步臨床試驗的證實；緩解期的免疫抑制劑治療主要包括CD19 單克隆抗體、補體C5 靶向藥物、IL?6R 靶向抗體和APRIL/TACI 靶向治療等。目前針對免疫抑制劑在NMOSDs 中的應(yīng)用，尚待高級別臨床試驗證據(jù)以為NMOSDs 患者制定個體化精準(zhǔn)治療決策提供支持。

利益沖突無