顱咽管瘤治療困境及分子靶向藥物研究進(jìn)展

劉小海 李茗初 陳革

神經(jīng)外科先驅(qū)Harvey Williams Cushing 教授于 1929 年首次提出“顱咽管瘤”，用以描述一種主要影響下丘腦?垂體軸的上皮組織腫瘤［1］。經(jīng)過(guò)近百年的發(fā)展，顱咽管瘤被認(rèn)為是較為罕見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，年新發(fā)病例數(shù)為0.5 ～2.5/100 萬(wàn)，占全部顱內(nèi)腫瘤的1.2%～4.6%［2?3］。與垂體腺瘤相比，顱咽管瘤發(fā)病率低、病理分級(jí)低（WHOⅠ級(jí)），但因其位于鞍區(qū)，毗鄰垂體柄、下丘腦等重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)難度較大，圍手術(shù)期并發(fā)癥較多，患者預(yù)后較差。目前主要治療方法是外科手術(shù)和放射治療，其他針對(duì)顱咽管瘤的治療手段十分局限［4?5］，故其治療仍面臨諸多未解難題，如開(kāi)顱手術(shù)與神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的療效比較和適應(yīng)證選擇、術(shù)中腫瘤切除程度與術(shù)后并發(fā)癥之間的關(guān)系、術(shù)后輔以放射治療的時(shí)機(jī)、腫瘤發(fā)生機(jī)制以及分子靶向藥物研發(fā)進(jìn)展等。本文擬就顱咽管瘤治療困境及分子靶向藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、顱咽管瘤治療困境

顱咽管瘤起源于顱咽管原始發(fā)生通路上的胚胎殘留上皮細(xì)胞，因此，腫瘤沿顱咽管路徑（至灰結(jié)節(jié)）生長(zhǎng)，位置深在且多變，毗鄰下丘腦、視神經(jīng)、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)［6］。同時(shí)，盡管大部分顱咽管瘤屬WHOⅠ級(jí)腫瘤、生長(zhǎng)緩慢，但仍有少部分腫瘤具有惡性生長(zhǎng)特性，呈指狀侵襲生長(zhǎng)［7］。因此，大多數(shù)顱咽管瘤患者臨床診斷時(shí)即已出現(xiàn)不同程度的下丘腦?垂體功能紊亂、視力視野損害或顱內(nèi)高壓等癥狀，此時(shí)患者一般狀況較差，下丘腦?垂體功能儲(chǔ)備不足，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。此外，術(shù)中強(qiáng)調(diào)全切除常使腫瘤分離過(guò)程中損傷下丘腦、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)，術(shù)后發(fā)生下丘腦?垂體功能紊亂等并發(fā)癥，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良甚至死亡［8?9］。

顱咽管瘤的臨床分型多樣，主要分為Yasargil分型和Kassam 分型，其中Yasargil 分型包括鞍內(nèi)?膈下型、鞍內(nèi)?膈上型、膈上?視交叉旁型、腦室內(nèi)外型、腦室內(nèi)型和腦室旁型6 種類型，Kassam 分型包括垂體柄前型、貫穿垂體柄型、垂體柄后型以及腦室內(nèi)型4 種類型。目前國(guó)內(nèi)主要采用洪濤分型和漆松濤QST 分型，洪濤分型包括中央型和偏側(cè)型兩種類型，其中偏側(cè)型又分為下丘腦垂體柄型、鞍上垂體柄型和鞍內(nèi)垂體柄型3 種亞型；漆松濤QST 分型包括鞍膈下型（Q 型）、鞍上腦室外型（T 型）和腦室底內(nèi)型（T 型）3 種類型。上述分型均闡明了腫瘤的發(fā)生部位和生長(zhǎng)方式，有助于指導(dǎo)手術(shù)入路的選擇，但迄今尚無(wú)任意一種分型可以準(zhǔn)確提示腫瘤起源并指導(dǎo)臨床診療。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)鏡下顱咽管瘤切除術(shù)逐漸受到關(guān)注，越來(lái)越多的病例選擇神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)而非開(kāi)顱手術(shù)。盡管神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、安全性高，但采用該術(shù)式切除鞍上顱咽管瘤仍存爭(zhēng)議，可能加重下丘腦、垂體損傷，也可能導(dǎo)致顱底修復(fù)失敗，術(shù)后一旦發(fā)生腦脊液鼻漏，可引起顱內(nèi)感染、腦積水等并發(fā)癥，使患者預(yù)后不良［10］。筆者認(rèn)為，顱咽管瘤手術(shù)入路的選擇更多取決于術(shù)者對(duì)手術(shù)入路的喜好和熟練程度，而與腫瘤分型等因素?zé)o明顯關(guān)聯(lián)性，因此不同術(shù)者對(duì)相同患者的術(shù)式選擇可能存在明顯差異［11］。

為了更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇最適宜的術(shù)式，根據(jù)術(shù)前MRI 顯示的下丘腦受累程度，將顱咽管瘤對(duì)下丘腦的壓迫分為3 級(jí)［12］：0 級(jí)，顱咽管瘤與第三腦室底部無(wú)接觸，不累及下丘腦，大多數(shù)腫瘤僅占據(jù)膈下空間，此時(shí)神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)是首選；1 級(jí)，顱咽管瘤起源于漏斗部或垂體柄，并向鞍內(nèi)生長(zhǎng)或局限于第三腦室，向鞍內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤建議行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，局限于第三腦室的腫瘤建議行開(kāi)顱手術(shù)；2 級(jí)，顱咽管瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，下丘腦受壓破壞而無(wú)法清晰辨認(rèn)，此分級(jí)占所有顱咽管瘤的40%～70%，此時(shí)開(kāi)顱手術(shù)是理想選擇。此外，內(nèi)鏡技術(shù)與顯微外科手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可以觀察到開(kāi)顱手術(shù)無(wú)法顯露的術(shù)野，從而實(shí)現(xiàn)最大限度地安全切除腫瘤。

放射治療主要適用于術(shù)后腫瘤殘留和不能耐受手術(shù)者，或術(shù)前計(jì)劃部分切除腫瘤并輔以術(shù)后放射治療的患者，常采用三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療、立體定向放射治療（SRT）和質(zhì)子放射治療等［13］。質(zhì)子放射治療的優(yōu)勢(shì)是，除照射劑量能夠到達(dá)體內(nèi)更深部位的腫瘤外，還可顯著減輕腫瘤周圍正常組織損害和放射不良反應(yīng)。第一代質(zhì)子放射治療的初步研究結(jié)果顯示，其治療失敗率和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率與普通三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療相比無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)［14］。自2016 年以來(lái)，新一代質(zhì)子放射治療已應(yīng)用于臨床，該方法的優(yōu)點(diǎn)是采用單獨(dú)加權(quán)的光束進(jìn)一步在靶標(biāo)組織匯集，并減少周圍正常組織的照射劑量，以提高療效、減少放射損傷［15］。囊實(shí)性或囊性顱咽管瘤可植入Ommaya 囊后予干擾素瘤內(nèi)化療，該方法的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單、安全性高，但迄今國(guó)內(nèi)外相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)仍有限，關(guān)于其藥物劑量、治療周期、療效、藥物致神經(jīng)毒性和不良反應(yīng)等方面，尚待更大宗病例和更長(zhǎng)期隨訪的研究［16］。

總之，顱咽管瘤除手術(shù)治療和放射治療外，目前尚無(wú)其他較好的治療手段。術(shù)中僅強(qiáng)調(diào)全切除，可能導(dǎo)致下丘腦?垂體功能紊亂等一系列并發(fā)癥，而術(shù)后輔以放射治療可以作為難以手術(shù)全切除或殘留腫瘤生長(zhǎng)迅速的顱咽管瘤的補(bǔ)充治療措施。但仍有部分腫瘤存在放射治療不敏感或超過(guò)放射治療安全劑量的問(wèn)題。因此有學(xué)者提出，將顱咽管瘤作為一種可治性、可控性腫瘤，而非可治愈性良性腫瘤［17］。在分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展日新月異的今天，進(jìn)一步探討顱咽管瘤的分子機(jī)制并以此研發(fā)靶向藥物，是顱咽管瘤治療的發(fā)展方向［4］。

二、顱咽管瘤病理分型研究及分子靶向藥物治療進(jìn)展

根據(jù)2016 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版［18］，顱咽管瘤屬WHOⅠ級(jí)腫瘤，組織學(xué)分型可以分為釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤（ACP）和乳頭型顱咽管瘤（PCP）。兩種分型在臨床易發(fā)人群、病理組織學(xué)特征和遺傳改變方面均有顯著差異。釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤臨床更常見(jiàn)，發(fā)病年齡呈雙峰分布，高峰發(fā)病年齡為5 ～15 歲和45 ～60 歲，亦可見(jiàn)于任何年齡段，甚至新生兒期，常呈現(xiàn)明顯的囊性變、鈣化；乳頭型顱咽管瘤好發(fā)于40 ～55 歲成年患者，兒童患者罕見(jiàn)，且囊性變和鈣化少見(jiàn)［19］。分子生物學(xué)研究提示，顱咽管瘤的兩種組織學(xué)分型是基于遺傳學(xué)和表觀基因?qū)W差異導(dǎo)致的［17］，這些差異既有助于明確病理分型，更為顱咽管瘤的分子靶向治療提供了理論基礎(chǔ)，開(kāi)辟了靶向治療的前景。

目前認(rèn)為，釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤與CTNNB1 基因 外 顯 子3 點(diǎn) 突 變 相 關(guān)［9?11］。CTNNB1 基 因 突 變 可使β鏈蛋白磷酸化和降解受阻，導(dǎo)致細(xì)胞核質(zhì)內(nèi)β鏈蛋白沉積，進(jìn)一步激活WNT/β?連環(huán)蛋白（β?catenin）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 通路，導(dǎo) 致 腫瘤發(fā)生［20?21］。CTNNB1 基因突變小鼠模型亦證實(shí)該基因突變可以導(dǎo)致釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤的發(fā)生［22］。釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤發(fā)生路徑上的分子譜可以顯示潛在的治療相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，有助于小分子抑制劑進(jìn)行靶向治療。例如，維莫德吉是經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的SHH 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑，目前已成功用于髓母細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的臨床治療［23?24］，研究顯示，維莫德吉可能對(duì)釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤治療有效［25］；特異性MEK 抑制劑曲美替尼通過(guò)抑制絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤細(xì)胞數(shù)目，降低腫瘤細(xì)胞增殖能力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡［26］。絕大多數(shù)釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤患者還存在β?catenin 基因突變，激活WNT 通路并引起MEK/ERK 通路改變，使腫瘤細(xì)胞獲得更強(qiáng)的增殖侵襲能力，導(dǎo)致釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤的發(fā)生，雖然靶向β?catenin 基因及其下游MAPK 通路的藥物尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但在體外研究中療效顯著［27］，有望成為臨床治療的新靶點(diǎn)。

目前僅在乳頭型顱咽管瘤中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變，尚無(wú)其他基因突變或基因組畸變。BRAF 蛋白是MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游調(diào)控因子，調(diào)節(jié)多種生理過(guò)程，在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致乳頭型顱咽管瘤的發(fā)生。大多數(shù)乳頭型顱咽管瘤患者存在BRAF V600E 突變并進(jìn)一步激活下游RAS/Raf/MEK/ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［28］。研究顯示，MAPK 通路上表達(dá)增多的乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞也高表達(dá)磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（pERK1/2）和SOX2，表明此類細(xì)胞是未分化的前體細(xì)胞［29］。約90%增殖的乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞是SOX2+pERK1/2+細(xì)胞群，表明MAPK 通路上高表達(dá)的乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的增殖能力，但其分化潛能減弱［29］。上述研究提示，正常垂體組織SOX2 干細(xì)胞可能通過(guò)BRAF 基因突變而激活MAPK 通路，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，為BRAF 抑制劑（如達(dá)布非尼和維羅非尼）和MEK 抑制劑（如曲美替尼和考比替尼）治療乳頭型顱咽管瘤提供了理論依據(jù)。來(lái)自美國(guó)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（www.ClinicalTrial.gov，試驗(yàn)編號(hào)：NCT03224767）旨在探討聯(lián)合應(yīng)用維羅非尼和考比替尼治療BRAF 基因突變的乳頭型顱咽管瘤的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，目前正在進(jìn)行中［30?31］。

三、小結(jié)

顱咽管瘤的治療仍是神經(jīng)外科和內(nèi)分泌科醫(yī)師的最大挑戰(zhàn)之一，除手術(shù)治療和放射治療外，尚無(wú)其他有效治療手段，部分患者預(yù)后不良。顱咽管瘤的特異性基因突變擴(kuò)大了治療的選擇性，為新型分子靶向藥物進(jìn)行個(gè)體化治療提供了依據(jù)，但仍需進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究和多中心臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)相關(guān)分子靶向藥物的療效。

利益沖突無(wú)