重癥滲出性多形紅斑并發(fā)閉塞性細(xì)支氣管炎5例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張繼燕，陳艷萍

閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一種由小氣道病變引起的以反復(fù)或持續(xù)性呼吸困難及氣流受阻為主要表現(xiàn)的慢性氣流阻塞綜合征，根據(jù)病理分為縮窄性細(xì)支氣管炎和增殖性細(xì)支氣管炎兩種病理類型。BO病因眾多，任何原因所致的細(xì)支氣管黏膜及黏膜下結(jié)構(gòu)的炎癥與損傷，且伴隨修復(fù)不當(dāng)或修復(fù)不及時(shí)均可能導(dǎo)致BO的發(fā)生。臨床常見病因包括感染(其中腺病毒、麻疹、支原體常見)、異體器官移植、吸入性損傷、自身免疫性疾病、藥物不良反應(yīng)等。

重癥滲出性多形紅斑(Stevens-Johnson綜合征，SJS)，是一種多種原因引起、與免疫有關(guān)的急性非化膿性炎癥。SJS病情發(fā)展更快，以廣泛黏膜受累為主要表現(xiàn)(眼、口、鼻、外生殖器)，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)呼吸道黏膜、胃腸道黏膜、泌尿道黏膜等系統(tǒng)損害，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭、肝功能衰竭。有研究發(fā)現(xiàn)，1/3的SJS患兒有氣道上皮受損表現(xiàn)，且易進(jìn)一步發(fā)展為BO[1-2]，臨床少有報(bào)道，近年隨著臨床認(rèn)識(shí)水平的提高繼追蹤隨訪，越來越多SJS后繼發(fā)BO被診斷。筆者就本院5例做如下分享并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該疾病的深入認(rèn)識(shí)，以及了解此病的發(fā)病因素。

病例1：男，2歲半，既往體健，因“口腔皰疹發(fā)熱3天，手足臀部皮疹3天疑診手足口病感染科住院治療，患兒住院后第2天，皮疹增多，且出現(xiàn)破潰及糜爛，皮膚科會(huì)診診斷重癥多型紅斑，伴有呼吸困難，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，轉(zhuǎn)入ICU體查：脈搏153次/分，呼吸44次/分，神志嗜睡，精神反應(yīng)差，雙手、雙足及臀部可見細(xì)小紅色丘疹，額部淺表水腫、糜爛、結(jié)痂，顏面部可見大片丘疹，伴表皮剝脫。雙下肢可見皮疹伴水皰形成，雙眼可見大量膿性分泌物，口唇黏膜糜爛，口腔黏膜可見數(shù)枚細(xì)小皰疹及破潰后潰瘍面，會(huì)陰部黏膜可見糜爛。雙肺呼吸音粗，可聞及大量痰鳴音。住院過程中血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)28.25×109/L；中性粒細(xì)胞比值0.823，肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶246.20 IU/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶469.30 IU/L；血?dú)夥治?FIO20.4)：pH 7.32，PO256 mm Hg，PCO253 mm Hg;過敏原檢測(cè)：總IgE 100～200 IU/L；ANA陽性(+)；病原學(xué)MP(1∶160)，痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)溶血葡萄球菌、多次鮑曼不動(dòng)桿菌及肺炎克雷伯桿菌，灌洗液真菌熒光染色陽性。纖維支氣管鏡所見：各段支氣管黏膜充血糜爛。給予CPAP輔助通氣，轉(zhuǎn)入ICU連續(xù)3 d予甲強(qiáng)龍每次2 mg/kg，每日3次，未能控制病情，改為甲強(qiáng)龍每次10 mg/kg，每日1次，連用3 d，后改口服潑尼松。轉(zhuǎn)入ICU后第4天體溫穩(wěn)定，1周后反復(fù)發(fā)熱20余天。患兒體溫正常后，喘息及肺部細(xì)濕啰音仍不能緩解。復(fù)查動(dòng)脈血?dú)夥治?FIO20.23)pH 7.35，PO268 mm Hg，PCO248 mm Hg;病程2個(gè)月20天患兒帶氧出院，出院診斷重癥多形紅斑并多器官功能障礙、重癥肺部感染并肺部實(shí)變、閉塞性細(xì)支氣管炎。出院后逐漸過渡到間斷吸氧，復(fù)查高分辨率胸部CT兩肺充氣不均勻，呈“馬賽克”樣改變，可見散在的片狀透亮增高區(qū)。肺功能是阻塞性通氣功能障礙。出院后5個(gè)月完全脫氧，堅(jiān)持口服潑尼松(10 mg/d，2個(gè)月；5 mg/d，2個(gè)月；2.5 mg/d，2個(gè)月后停)、阿奇霉素(每次10 mg/kg，每日1次，連用3 d)及孟魯司特(每次4 mg，每晚1次，半年)，布地奈德+異丙托溴銨霧化1年。因再發(fā)合并呼吸道感染住院6次，其中2次再次住院重癥監(jiān)護(hù)室。出院時(shí)，口腔黏膜受損影響進(jìn)食，眼部仍可見分泌物，出院后3個(gè)月眼部分泌物完全消失，半年后進(jìn)食無明顯不適?，F(xiàn)追蹤隨訪1年，患兒安靜無明顯喘息，活動(dòng)后稍有喘息。CT復(fù)查結(jié)果見圖1。

病例2：女，4歲11個(gè)月，因“發(fā)熱5天，咳嗽、皮疹、精神差1天”入住重癥監(jiān)護(hù)室。多部位皮膚黏膜受損，輔助檢查：尿蛋白++，臟器功能示肝功能轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶增高，凝血功能異常，總T淋巴細(xì)胞299個(gè)/μL；總B淋巴細(xì)胞193個(gè)/μL；血管炎全套SSA/Ro60kD弱陽性(±)；總IgE>200 IU/mL；血?dú)夥治鯬CO251 mm Hg，PO270 mm Hg。病原學(xué)MP(1∶320)；肺CT提示條狀高密度影，氣管鏡各段支氣管黏膜灰白色黏稠分泌物附著及縱行皺褶，管腔內(nèi)絮狀分泌物雍塞，通氣不暢。病程1個(gè)月查胸部CT示：雙肺血管支氣管束增多、模糊，左肺上葉下舌段、右肺中葉內(nèi)側(cè)段可見片狀高密度影。肺功能是小氣道阻塞性通氣功能障礙。入院先后鼻導(dǎo)管給氧、CPAP輔助通氣，呼吸困難加重，入院后3 d予連續(xù)性血液凈化(血漿置換)，入院后4 d予氣管插管連接呼吸機(jī)輔助通氣，靜脈甲強(qiáng)龍后改口服并逐漸減量至5 mg，每日1次。住院1個(gè)月后帶氧出院，出院時(shí)仍有喘息、氣促。出院堅(jiān)持孟魯司特鈉、阿奇霉素、潑尼松口服及霧化平喘(布地奈德+異丙托溴銨+特布他林)。后逐漸過渡至間斷吸氧，半年后完全停用。病程半年查胸部CT：雙肺團(tuán)片狀、結(jié)節(jié)狀及磨玻璃樣影較前增多。共住院6次(其中2次分別為腺病毒、侵襲性肺真菌病)?，F(xiàn)追蹤隨訪2年活動(dòng)后有喘息。

病例3：男，1歲5個(gè)月，“發(fā)熱、咳嗽20余天，加重伴喘息半月”入重癥監(jiān)護(hù)室，腺病毒抗原陽性，胸部CT；肺炎，部分肺實(shí)變。診斷：重癥腺病毒感染，1周后停呼吸機(jī)轉(zhuǎn)入普通內(nèi)科病房，轉(zhuǎn)入后5 d再次出現(xiàn)發(fā)熱，加用青霉素治療(痰培養(yǎng))，第2天出現(xiàn)皮疹，口腔內(nèi)可見潰爛，體查：四肢皮膚及軀干部可見紅斑，其上可見水皰，口腔可見糜爛面。尼氏征陽性?？紤]重癥多形紅斑?；純翰∏榧又兀俅无D(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療。予抗感染，激素及丙種球蛋白抗炎，血漿置換，保護(hù)臟器及黏膜對(duì)癥治療。輔助檢查：臟器功能肝功能轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶增高，凝血功能障礙；血管炎全套+ANA+ANA譜+ANCA：SSA/Ro52kD弱陽性(±)；1個(gè)月后復(fù)查高分辨率CT示：雙肺支氣管血管束增多、模糊，雙肺內(nèi)可見散在斑片狀模糊影及少許條片影；氣管和支氣管通暢無狹窄。住院1個(gè)月20天出院，出院時(shí)能脫氧，仍有間斷性咳嗽，活動(dòng)后有喘息，出院堅(jiān)持霧化及口服孟魯司特1月后家屬自行停用。2個(gè)月后再次出現(xiàn)喘息加重我科住院治療，好轉(zhuǎn)后堅(jiān)持布地奈德+異丙托溴銨及阿奇霉素口服(吃3 d停4 d)治療3個(gè)月，再次復(fù)診，復(fù)查胸部CT雙肺支氣管血管束增多、模糊，雙肺野充氣欠均勻，馬賽克征，雙肺內(nèi)可見散在斑片狀模糊影及少許條片影現(xiàn)追蹤隨訪半年，安靜時(shí)稍喘息。

病例4：男，3歲6個(gè)月，“全身皮膚起疹1天”入住皮膚科?；純喝朐?天前出現(xiàn)發(fā)熱，予以口服對(duì)乙酰氨基酚后出現(xiàn)皮疹，從面部蔓延至軀干皮疹，伴輕度瘙癢，逐漸增多，且出現(xiàn)水泡。皮膚黏膜受損加重，表面剝脫面積明顯超過30%。瞼緣糜爛，睜眼困難，唇周可見黃白色結(jié)痂，雙唇可見淺表糜爛面，張口受限。院后第4天患兒未在發(fā)熱，但入院第7天再次出現(xiàn)發(fā)熱，查感染指標(biāo)增高，完善呼吸道病毒抗原及支原體、衣原體陰性，無呼吸道癥狀，加強(qiáng)抗感染治療。入院后第3周出現(xiàn)咳嗽、喘息，予抗感染及對(duì)癥治療無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。完善纖維支氣管鏡檢查灌洗液：炎癥細(xì)胞分類計(jì)數(shù)：分葉核中性粒細(xì)胞93%，淋巴細(xì)胞0%，嗜酸性粒細(xì)胞0%，巨噬細(xì)胞7%,氣管鏡各段支氣管黏膜可見少量白色分泌物附著及縱形皺襞，管腔內(nèi)可見少量白色絮狀分泌物漂。查胸部CT是雙肺充氣欠均勻，部分支氣管壁增厚。住院期間治療予甲強(qiáng)龍、免疫球蛋白及保護(hù)臟器對(duì)癥治療。病程第6周出院，出院時(shí)安靜時(shí)稍喘息，出院后繼續(xù)口服潑尼松、阿奇霉素、孟魯司特口服，布地奈德+異丙托溴銨霧化，1個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn)，逐漸減停口服激素，布地奈德+異丙托溴銨霧化改為0.5 mg，每日2次，連續(xù)3個(gè)月，患兒咳嗽喘息癥狀緩解。復(fù)查CT左肺上葉舌段可見片狀陰影，余雙肺充氣較前均勻。

病例5：男，4歲4個(gè)月，因“發(fā)熱、發(fā)現(xiàn)皮疹、眼結(jié)膜充血1天”考慮手足口感染科住院。輔助檢查單純皰疹病毒1型抗體IgG陽性(+)，完善呼吸道病毒抗原及支原體、衣原體陰性。皮膚黏膜損害進(jìn)行性加重，考慮重癥滲出性紅斑，轉(zhuǎn)入皮膚科，病程3周后出院。出院后1周出現(xiàn)咳嗽、喘息就診，胸部CT左肺上葉尖后段可見淡漠模糊影，余肺透亮度增高，雙肺支氣管血管束粗多、模糊，予擴(kuò)張支氣管、抗感染治療，患兒喘息持續(xù)不能緩解，行纖維支氣管鏡未見異物及明確病原感染，上述癥狀持續(xù)大于6周，于3個(gè)月后外院CT雙肺充氣不均勻，支氣管壁增厚。出院后3個(gè)月診斷BO。

BO病因復(fù)雜多樣，任何導(dǎo)致細(xì)支氣管黏膜及黏膜下結(jié)構(gòu)炎癥與損傷且修復(fù)不當(dāng)?shù)脑蚓蓪?dǎo)致BO。兒童與成人存在較大區(qū)別，骨髓移植是成人發(fā)生BO的主要原因，兒童以感染后BO多見[3]，以腺病毒感染(尤其是3、7、21型)最常見。研究發(fā)現(xiàn)腺病毒是BO的一個(gè)強(qiáng)大的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，腺病毒肺炎急性期的嚴(yán)重程度與BO發(fā)生有關(guān)。由于感染導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞損傷，并且通過異常的炎癥反應(yīng)和纖維化來影響上皮細(xì)胞修復(fù)功能。而上皮細(xì)胞的損傷及其修復(fù)功能的失調(diào)，及隨后上皮細(xì)胞分泌功能的改變都可導(dǎo)致炎癥和纖維化[4]。本文5例BO與SJS及感染相關(guān)。SJS多由藥物引起，明確用藥史的患者占75%，還有大約25%沒有使用任何藥物，可能與感染有關(guān)，如單純皰疹病毒、肺炎支原體等?，F(xiàn)很多資料表明SJS有遺傳易感性，但此文5例無明確遺傳因素，但病例1、2 IgE均明顯增高，提示有過敏體質(zhì)。由于黏膜廣泛受損，Chiu等[5]報(bào)道約36%的SJS患者可并發(fā)BO，SJS患者并發(fā)BO的機(jī)制不清，可能與SJS并呼吸道的原發(fā)病變、繼發(fā)肺部感染或Ⅲ型免疫反應(yīng)有關(guān)。本文報(bào)道的其中2例皮疹為首發(fā)癥狀之一，誤診為手足口病收住感染科。另外3例均在發(fā)熱后用藥出現(xiàn)皮膚黏膜損害，明確藥物的2例分別明確為乙酰氨基酚和青霉素，另外1例因?yàn)橛盟幹T多，無法考證，可能是抗生素有關(guān)。例1、例2明確有肺炎支原體感染，例5有單純皰疹病毒感染。例3在出現(xiàn)SJS之前存在腺病毒感染，且4例患兒均在住院過程中存在病情反復(fù)，再發(fā)熱，特別是肺部感染，灌洗液分類中性比值增高，需加強(qiáng)抗感染治療，例1灌洗液多次培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌及肺炎克雷伯菌，例1、例3菌繼發(fā)深部真菌感染，可能與氣道廣泛黏膜受損、屏障功能減弱、長(zhǎng)期大量使用激素、有創(chuàng)操作均有關(guān)。與上述提到SJS并發(fā)BO的發(fā)病機(jī)制一致。對(duì)于沒有誘因藥物的SJS建議查找病原，可能病原是始動(dòng)因素。

BO的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理活檢，但可行性差，臨床上依賴于臨床表現(xiàn)、高分辨率CT及肺功能。國(guó)外學(xué)者對(duì)2歲以下兒童BO評(píng)分診斷辦法：典型臨床病史4分(典型臨床病史是指既往健康，嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎或肺炎后持續(xù)60 d以上的血氧飽和度低于92%慢性呼吸性低氧血癥)；腺病毒感染3分；HRCT顯示馬賽克灌注征4分；如得分≥7分診斷BO。5例此方法特異性達(dá)100%，敏感性達(dá)67%[6]。國(guó)內(nèi)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):在氣道黏膜受損前驅(qū)史基礎(chǔ)上，臨床表現(xiàn)為持續(xù)的咳嗽喘息，肺部干濕性啰音持續(xù)存在，大于6周，對(duì)支氣管擴(kuò)張及無效，輔助檢查CT典型馬賽克征、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚、肺不張等，肺功能是小氣道阻塞，舒張實(shí)驗(yàn)多陰性，并需要排除引起喘息的疾病如支氣管哮喘、先天性氣道發(fā)育異常等。臨床表現(xiàn)5例患者有明確的氣道黏膜受損史；持續(xù)的咳嗽喘息，肺部干啰音吸收不明顯，支氣管擴(kuò)劑治療無效，病程大于6周；排除嚴(yán)重氣道發(fā)育異常、支氣管哮喘、異物等引起喘息的疾病。5例患者中高分辨率CT均有斑片狀影、2例充氣不均支氣管壁增厚、2例肺透亮度增高，2例呈典型馬賽克征，2例肺功能示阻塞性通氣功能。根據(jù)現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)診斷BO并不難，隨著2019年兒童腺病毒感染的流行，大家對(duì)腺病毒感染后BO，對(duì)SJS合并BO的認(rèn)識(shí)需進(jìn)一步深入，截止到2019年，國(guó)內(nèi)SJS合并BO目前共報(bào)道11例[7-9]，外文文獻(xiàn)(MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù))報(bào)道15例。

本文中例5出院時(shí)無明顯咳嗽喘息癥狀，后續(xù)就診中治療療效欠佳，3個(gè)月后診斷BO。建議對(duì)于SJS出院患者應(yīng)交給呼吸?？漆t(yī)生隨訪半年，針對(duì)一些晚發(fā)出現(xiàn)呼吸道癥狀的患者及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。國(guó)外病例有報(bào)道在皮膚黏膜受損5個(gè)月后才出現(xiàn)呼吸道癥狀[10]。本文中例1、例2呼吸道癥狀及肺部CT明顯，出院時(shí)不能脫氧，在住院期間即能達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。例2但CT在病程達(dá)6周時(shí)雖無典型馬賽克征，但有前驅(qū)史及臨床表現(xiàn)，需警惕。

SJS合并BO的治療方案，目前對(duì)BO的治療尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范。早期階段是臨床治療的關(guān)鍵時(shí)期。兒童BO的治療包括一般支持治療，以及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、靜脈用丙種球蛋白、其他抗生素、白三烯受體拮抗劑及免疫抑制劑、肺部理療、纖維支氣管鏡、肺移植等[3，11-12]。急性期血漿置換可以去除藥物、炎癥介質(zhì)、自身抗體、免疫復(fù)合物，重建內(nèi)環(huán)境平衡[13-14]。本文中2例在急性期的時(shí)候予以血漿置換。對(duì)于上述方法治療療效欠佳的SJS合并BO患者可行肺移植。早在2003年日本報(bào)告第一例頭孢泊芬后出現(xiàn)SJS并發(fā)BO的13歲患兒，肺移植術(shù)前不能耐受脫氧，需長(zhǎng)期臥床，術(shù)后能進(jìn)行日?；顒?dòng)[15]。不過對(duì)于肺移植術(shù)后排斥及長(zhǎng)期免疫抑制劑的使用又是另外的難題，目前無法定論[16]。不過BO患者的恢復(fù)除去患兒自身病情的嚴(yán)重性密切相關(guān)，也與家屬的依從性及管理有關(guān)。擅自停藥，多次社區(qū)的感染均可導(dǎo)致病情無法控制或者惡化。5例患兒中平均再住院次數(shù)達(dá)次4次，其中有3例病情加重住重癥監(jiān)護(hù)室?；顒?dòng)耐受差，為避免交叉感染減少聚集性活動(dòng)、反復(fù)多次住院等導(dǎo)致生活質(zhì)量降低，BO患者的心理健康也是需要關(guān)注的。

SJS合并BO的病例較少，病程中易繼發(fā)肺部感染，發(fā)病多與病毒、支原體感染和藥物誘發(fā)等有關(guān)，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注SJS后患兒咳嗽喘息及肺部體征情況，必要時(shí)完善胸部CT及肺功能檢查，早期發(fā)現(xiàn)和診斷，堅(jiān)持呼吸專科隨診。