川崎病的診治進(jìn)展

陳強(qiáng)，訾慧芬，侯毅，楊雯，趙海燕，馬瑩瑩

川崎病由日本學(xué)者Tomisaku Kawasaki于1967年首次報(bào)道，是累及包括小型和中型口徑血管的系統(tǒng)性血管炎，亦被稱(chēng)為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征。是一種急性兒童血管性疾病，心血管損害是川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，早期大劑量靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯(lián)合阿司匹林治療可以有效地抑制免疫炎癥反應(yīng)，因此在川崎病的早期進(jìn)行診斷及早期干預(yù)治療，對(duì)降低兒童心血管病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。近年來(lái)，川崎病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。本文將兒童川崎病診斷、治療進(jìn)行綜述，希望對(duì)兒科臨床工作有所幫助。

1 川崎病的概述

1.1 病因 迄今為止，川崎病的病因仍然不明確，目前根據(jù)最新國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)研究支持感染學(xué)說(shuō)。肺炎支原體、肺炎衣原體、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等，微小病毒B19、皰疹病毒6型、副流感病毒、嗜淋巴的腺病毒、EB病毒、麻疹病毒、輪狀病毒、登革熱病毒、水痘-皰疹病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒等被懷疑可能是川崎病的病原，但無(wú)法證明哪一種病原是川崎病唯一的病原[1-2]。另外，遺傳因素在川崎病中起著重要作用，全基因組關(guān)聯(lián)分析通過(guò)大樣本的基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為CD40、BLK(基因位點(diǎn)rs2736340)和FCGR2A(基因位點(diǎn)rs1801274)、HLA(基因位點(diǎn)rs2736338)中的基因多態(tài)性與川崎病有顯著關(guān)聯(lián)[2]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 川崎病發(fā)病機(jī)制大致包括感染激發(fā)理論(機(jī)體釋放大量炎癥因子)、全身血管炎(血管內(nèi)皮功能紊亂)、免疫細(xì)胞異?；罨?B細(xì)胞異常活化)、核轉(zhuǎn)錄因子κB增強(qiáng)、基質(zhì)金屬蛋白酶增高超抗原學(xué)說(shuō)、自身免疫機(jī)制、自身免疫血栓形成等?？偟膩?lái)說(shuō)，很難用一個(gè)學(xué)說(shuō)闡述清楚川崎病的發(fā)病機(jī)制，已有的研究資料明顯證明自身免疫機(jī)制參與其中，在川崎病前期的感染反應(yīng)中自身免疫血栓形成起到了重要作用。高凝狀態(tài)、中性粒細(xì)胞增多、冠狀動(dòng)脈損傷可能均是由自身免疫血栓形成結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷激發(fā)有關(guān)聯(lián)[3-4]。

2 川崎病的診斷

2.1 完全的川崎病 從1970年到2002年川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了5次修訂，形成了目前臨床上普遍認(rèn)可和應(yīng)用的第五版診斷標(biāo)準(zhǔn)。川崎病仍然根據(jù)發(fā)熱5 d以上以及≥4項(xiàng)主要臨床特征可明確診斷；或者具備4項(xiàng)者(包括發(fā)熱)，若心臟彩超或冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤，排除其他疾病基礎(chǔ)上，可確診川崎病。但在2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)新版《科學(xué)聲明》中指出對(duì)于>4項(xiàng)主要臨床特征，尤其是出現(xiàn)手足潮紅硬腫時(shí)，熱程4 d即可以確診；對(duì)于癥狀典型的患兒，有經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生可以在熱程3 d作出確診[5]。新版《科學(xué)聲明》對(duì)川崎病冠脈損害給出定義，引入冠狀動(dòng)脈Z值，即經(jīng)體表面積校正的冠脈內(nèi)徑來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈異常。Z值2.0～2.5是近端冠狀動(dòng)脈的臨界值，遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈及其他非冠脈血管≥相鄰內(nèi)徑的1.5倍定義為確定為冠脈損害[5]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值消除了病程中患兒年齡增長(zhǎng)的因素，可準(zhǔn)確反映川崎病冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度及其恢復(fù)期變化過(guò)程。根據(jù)患兒的年齡和身體大小準(zhǔn)確定量冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑對(duì)川崎病診斷、管理及評(píng)估預(yù)后具有重要意義。

2.2 不完全川崎病的診斷 兒童要求發(fā)熱≥5 d，并且具備2或3項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)，并且除外其他感染性疾病，如水皰性或大皰性皮疹、滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、全身淋巴結(jié)腫大或脾腫大；嬰兒要求發(fā)熱≥7 d且無(wú)其他原因可以解釋者，診斷可能需考慮到不完全川崎病。需要相關(guān)化驗(yàn)檢查及超聲心動(dòng)圖檢查：(1)如C反應(yīng)蛋白<30.0 mg/L且血沉<40 mm/h者，則暫時(shí)不考慮不完全川崎病，需要?jiǎng)討B(tài)觀察體溫變化、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查；如果出現(xiàn)典型脫皮，行超聲檢查助診。(2)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，并且具備以下實(shí)驗(yàn)室檢查3條者可診斷不完全川崎病：①貧血，②病程7 d后血小板≥450×109/L，③白蛋白≤30.0 g/L，④谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)移酶升高，⑤白細(xì)胞≥15×109/L，⑥尿白細(xì)胞≥10個(gè)/HP。(3)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，具備以下超聲心動(dòng)圖結(jié)果任意1條陽(yáng)性者可診斷不完全川崎?。孩俟跔顒?dòng)脈左前降支或右冠狀動(dòng)脈主干Z值≥2.5，②冠狀動(dòng)脈瘤，③≥3個(gè)具有診斷意義的心臟超聲特征：二尖瓣返流，左室功能降低，心包積液，冠狀動(dòng)脈左前降支或右冠狀動(dòng)脈主干Z值為2.0～2.5，則可診斷不完全川崎病[5]。對(duì)不完全川崎病患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)治療、改善預(yù)后等具有積極臨床意義。

3 川崎病的治療

3.1 標(biāo)準(zhǔn)治療

3.1.1 IVIG 大部分學(xué)者認(rèn)可在川崎病急性期一次給予IVIG 2 g/kg大劑量沖擊治療可顯著降低冠脈損傷的發(fā)生概率。如果川崎病患者未經(jīng)IVIG治療則發(fā)生冠脈損傷比例高達(dá)20%～25%；在川崎病前10天接受IVIG治療的川崎病患者中冠脈損傷比例下降至2%～4%[5]。然而患兒出現(xiàn)IVIG抵抗比例達(dá)10%～20%，表現(xiàn)冠脈損傷的高風(fēng)險(xiǎn)[6]。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)建議在病程10 d內(nèi)診斷的患者，IVIG應(yīng)盡早使用。IVIG治療不但可以降低炎癥反應(yīng)，而且可以減少冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生概率。所以在川崎病急性期(發(fā)熱10 d內(nèi))對(duì)于預(yù)防發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷給予IVIG治療是十分重要的。對(duì)于在病程10 d后診斷的川崎病，C反應(yīng)蛋白>30 mg/L或血沉增高伴發(fā)熱或冠狀動(dòng)脈瘤(Z值≥2.5)者，需應(yīng)用IVIG；無(wú)發(fā)熱、炎性指標(biāo)正常、冠狀動(dòng)脈正常者，不用IVIG[5]。當(dāng)川崎病患兒給予IVIG沖擊治療后仍發(fā)熱，或者C反應(yīng)蛋白持續(xù)升高時(shí)根據(jù)多中心包括美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的建議再次使用IVIG 2 g/kg的治療。目前針對(duì)IVIG抵抗的川崎病患兒由于IVIG治療劑量依賴性，再次給予IVIG沖擊治療也得到大家的認(rèn)同，但仍有部分IVIG抵抗的川崎病患兒再次使用后仍無(wú)效，有個(gè)案報(bào)道川崎病患兒4次IVIG沖擊治療后，病情得到緩解[7]。梅翎[8]分析384例川崎病臨床病例認(rèn)為，IVIG治療時(shí)機(jī)選擇不恰當(dāng)可能是首次靜脈注射丙種球蛋白治療無(wú)反應(yīng)性的重要原因。總之，IVIG治療對(duì)于川崎病患兒效果是明確的，但在治療IVIG抵抗的川崎病患兒及預(yù)防冠狀動(dòng)脈損傷方面，仍然需要研究新的治療方法。

3.1.2 阿司匹林 具有抗炎、抗血小板凝集和一定的抗氧化作用，阿司匹林已應(yīng)用于川崎病患兒治療多年，盡管沒(méi)有前瞻性研究證實(shí)阿司匹林能降低冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生率。目前對(duì)于阿司匹林的具體應(yīng)用方法尚有爭(zhēng)議。但部分專(zhuān)家在實(shí)踐研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在川崎病急性治療階段，選擇使用阿司匹林的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)采用基礎(chǔ)治療方式的效果[9]。初始劑量美國(guó)使用80～100 mg/(kg·d)、日本、西歐使用30～50 mg/(kg·d)，研究證實(shí)兩種方案無(wú)明顯差異(推薦級(jí)別Ⅱa類(lèi)，C級(jí))。在體溫正常48～72 h或病程14 d后減量至小劑量3～5 mg/(kg·d)，維持6～8周且冠脈恢復(fù)正常后才能停用[10]。由于亞洲人對(duì)阿司匹林胃腸道反應(yīng)的耐受性較差，Eleftheriou等[11]認(rèn)為，患兒使用30～50 mg/(kg·d)的阿司匹林在胃腸道和其他不良反應(yīng)方面比高劑量使用更能耐受。而依據(jù)最新研究推薦在川崎病的急性期使用阿司匹林30～50 mg/(kg·d)[12-13]。

3.2 輔助治療

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 目前為止臨床對(duì)于激素在川崎病中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。Mulligan-Kehoe等[4]發(fā)現(xiàn)川崎病急性期應(yīng)用激素可使冠狀動(dòng)脈受累加重，血管重構(gòu)受損害。但對(duì)11項(xiàng)研究報(bào)告的Meta分析結(jié)果證明用糖皮質(zhì)激素作為主要治療聯(lián)合IVIG能提高臨床療效和降低治療的無(wú)反應(yīng)率[14]。在2017年版新《科學(xué)聲明》[10]第一次提出糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)估IVIG無(wú)反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈瘤高風(fēng)險(xiǎn)患兒的初始治療。對(duì)于使用危險(xiǎn)因素評(píng)分預(yù)估發(fā)生IVIG抵抗可能性高的川崎病患兒，糖皮質(zhì)激素+IVIG治療是有療效的[15]。但目前還沒(méi)有統(tǒng)一的對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患兒的評(píng)估體系標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于其他人群使用日本的評(píng)分系統(tǒng)存在局限性[16]。

3.2.2 腫瘤壞死因子拮抗劑 腫瘤壞死因子α是一種重要的促炎因子，而且在川崎病患兒血液循環(huán)中腫瘤壞死因子α是明顯升高的，英夫利昔單抗(Infliximab)是一種特異性阻斷腫瘤壞死因子α的單克隆抗體。2004年Weiss等[17]首次報(bào)道了IVIG和甲潑尼龍治療失敗后，成功應(yīng)用英夫利昔單抗治療的難治性川崎病病例。英夫利昔單抗可以通過(guò)有效抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)治療川崎病以及難治性川崎病。

3.2.3 甲氨蝶呤 有個(gè)案報(bào)道提示口服甲氨蝶呤對(duì)于難治性川崎病患兒是有效的[18]。但是單中心、小樣本量的研究不具有很強(qiáng)的說(shuō)服力。因此確切的療效需行多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究去驗(yàn)證。據(jù)Jang等[19]研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤為一種耐IVIG治療的川崎病的候選治療手段。

3.2.4 氯吡格雷 阿司匹林針對(duì)于小型冠脈瘤可以達(dá)到預(yù)防血栓形成的效果；有研究提出對(duì)于中型冠脈瘤使用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療可以拮抗二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化[9]。在兒童用藥方面，對(duì)氯吡格雷的應(yīng)用并不存在顯著適應(yīng)癥狀。一旦發(fā)生冠狀動(dòng)脈多支受累的情況亦或是存在動(dòng)脈瘤，盡量在臨床治療的過(guò)程中選擇使用氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療。有少部分?jǐn)?shù)據(jù)信息研究顯示，對(duì)兩種藥物聯(lián)合治療的應(yīng)用，很容易引起皮膚損害，而且在華法林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上，會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的胃腸道出血問(wèn)題[14]。

3.2.5 雙嘧達(dá)莫 雙嘧達(dá)莫屬于抗血小板二類(lèi)藥物，一般情況下，治療劑量是2～5 mg/(kg·d)，但并不能單獨(dú)治療使用，而要聯(lián)合阿司匹林。

3.2.6 其他的生物制劑 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，如阿昔單抗等；針對(duì)B細(xì)胞的制劑，如利妥昔單抗；針對(duì)T細(xì)胞的制劑在IVIG不敏感川崎病治療中引發(fā)越來(lái)越多的關(guān)注，有待于我們進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

3.2.7 血漿置換 有報(bào)道指出對(duì)于IVIG抵抗的川崎病患兒使用血漿置換有效，尤其是在冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生前給予川崎病患兒血漿置換，治療效果是十分顯著[20]。這提示可采用血漿置換來(lái)治療IVIG抵抗的川崎病患者。有研究對(duì)于再次使用IVIG治療無(wú)效的46例川崎病患兒行血漿置換治療，并與59例使用第三劑量IVIG治療的患兒進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，對(duì)于IVIG治療效果欠佳的川崎病，血漿置換被認(rèn)為可以安全和有效地抑制冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生和進(jìn)展，在首次劑量IVIG或第二次劑量的IVIG治療過(guò)程中，一旦發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物有微量增長(zhǎng)，可進(jìn)行血漿換治療[21]。固然血漿置換是川崎病急性期有效的輔助支持治療，并不是針對(duì)川崎病病因的治療，所以其臨床應(yīng)用有限。

3.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)治療川崎病主要有分型辨證論治、分期辨證論治、專(zhuān)方治療、中成藥治療等方法[22]。

3.3.1 分型辨證論治 (1)兩種分類(lèi)：熱毒型：宜清熱解毒、清營(yíng)涼血，治以銀翹散合清營(yíng)湯為基礎(chǔ)加減；濕熱型：宜清熱利濕、解毒涼營(yíng)，治以甘露消毒丹合清營(yíng)湯為基礎(chǔ)加減。(2)三種分類(lèi)：熱入營(yíng)血型：治以清熱解毒、涼營(yíng)活血，方選清營(yíng)湯加減；衛(wèi)氣同病型：治以疏風(fēng)解表、清熱解毒，方選銀翹散加減；氣陰兩傷型：治以益氣養(yǎng)陰活血，方選沙參麥冬湯加減。(3)四種分型：氣營(yíng)兩燔型：以清瘟敗毒飲為主方加減治療；衛(wèi)氣同病型：以銀翹散為主方加減治療；氣陰兩傷型：以生脈散為主方加減治療；陰傷型：以竹葉石膏湯或沙參麥冬湯加減治療[23]。

3.3.2 分型辨證論治 (1)分兩個(gè)階段：急性期：方選清營(yíng)湯、白虎湯加減；恢復(fù)期：方選沙參麥冬湯、生脈飲合桃紅四物湯加減。(2)分三個(gè)階段：急性期：犀角地黃湯加減；發(fā)展期：清營(yíng)湯加減；恢復(fù)期：沙參麥冬湯加減。陳琛[22]將該病分為初期、中期和后期3期，分別選方銀翹散加減、清營(yíng)湯合白虎湯加減、沙參麥冬湯加減。

3.3.3 專(zhuān)方治療 川崎病屬中醫(yī)溫病范疇，中醫(yī)專(zhuān)方在治療溫?zé)岵》矫嬗衅洫?dú)特的經(jīng)驗(yàn)[24]。楊海明等[25]用自擬專(zhuān)方治療川崎病48例，基本方為生地、丹參、水牛角、銀花、丹皮、石膏、連翹、紅花、川芎、郁金、赤芍，療效顯著。相關(guān)報(bào)道顯示在IVIG+阿司匹林的治療基礎(chǔ)上，加用清熱化瘀、益氣養(yǎng)陰方(水牛角、連翹、金銀花、黃芩、赤芍、牡丹皮、丹參、生石膏、生地黃、川芎、黃芪、黨參、沙參、麥門(mén)、茯苓、陳皮、焦麥芽、焦山楂、焦神曲)，療效明顯[26]。

3.3.4 中成藥治療 復(fù)方丹參注射液具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板凝聚，降低血漿粘度，加速紅細(xì)胞流速的作用，從而有利于改善微循環(huán)和預(yù)防血栓的形成。對(duì)由于某些原因不能用IVIG的33例川崎病患兒采用復(fù)方丹參注射液和阿司匹林聯(lián)合治療，療效顯著[27]。川芎嗪可以通過(guò)抑制血小板聚集而阻止動(dòng)脈血栓的形成。華能等[28]報(bào)道川崎病合并冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥18例，靜脈滴注川芎嗪，并口服小劑量阿司匹林治療，2年隨訪沒(méi)用發(fā)現(xiàn)冠脈異常。吳穎萍[29]治療川崎病，在口服阿司匹林的基礎(chǔ)上，應(yīng)用雙黃連粉針劑，劑量為60 mg/(kg·d)靜脈滴注，收到了顯著效果。但中醫(yī)中藥療效缺乏同質(zhì)性，需要每一個(gè)體進(jìn)行辨證施治；而且需要大樣本前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證療效。

4 總結(jié)

總之，川崎病的診斷到目前為止依然是排除性臨床診斷，急性期的治療依然需要憑借臨床經(jīng)驗(yàn)，而且無(wú)法預(yù)防川崎病的發(fā)病。雖然標(biāo)準(zhǔn)治療(IVIG+阿司匹林)能使大部分川崎病患兒痊愈，但I(xiàn)VIG抵抗仍出現(xiàn)在部分患兒，并且發(fā)生冠脈損傷甚至小部分病例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤。隨著川崎病病因及發(fā)病機(jī)制的研究深入，對(duì)臨床治療及預(yù)后提供積極的幫助。而且川崎病的早期進(jìn)行診斷及早期干預(yù)治療，對(duì)降低兒童心血管病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。但對(duì)于預(yù)評(píng)危險(xiǎn)程度、預(yù)防血栓形成、預(yù)防冠脈狹窄形成的方案以及長(zhǎng)期有效隨訪管理年輕患兒有待于臨床工作進(jìn)一步完善。并且中醫(yī)藥治療川崎病臨床取得一定療效，值得臨床推廣。