腸道菌群與常見功能性胃腸病相關(guān)性的研究進(jìn)展*

周 麗， 徐派的△， 張紅星，2

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，武漢 4300612武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸科，武漢 430022

腸道菌群是指寄居在人體腸道內(nèi)，種類繁多的微生物，共有數(shù)萬億種[1]。它們不僅能夠影響人體新陳代謝、精神狀態(tài)、免疫、消化吸收等，還能夠影響藥物的藥效學(xué)和毒副作用[2]。胃腸道內(nèi)的微生物是迄今為止在人體發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌密度最高的一個(gè)微生物系統(tǒng)，健康人體腸道內(nèi)含有細(xì)菌數(shù)量超過40萬億個(gè)，種屬超過1000多種，其含有的基因總數(shù)是人類基因總數(shù)的100倍以上[3]，是非常值得研究的一大基因庫。腸道菌群與人體是相互依存、互相制約的關(guān)系，它們在腸道內(nèi)按照一定的比例達(dá)到質(zhì)與量的一種動(dòng)態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，就會(huì)引起腸道菌群失調(diào)而出現(xiàn)一系列的病理變化。腸道菌群的組成、數(shù)量、功能，任一方面的失衡都被稱為腸道菌群失調(diào)，近年來越來越多的研究表明，人類許多疾病的發(fā)生均與腸道菌群失調(diào)有著或多或少的關(guān)系，如腸炎、克羅恩病等胃腸道疾病[4-5]、心血管疾病[6]、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病[7]、阿爾茨海默癥[8]、惡性腫瘤[9]等?，F(xiàn)在關(guān)于腸道菌群的研究越來越多，已成為醫(yī)學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。

根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)對于功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs)的診斷，將其分為功能性食管疾病、功能性胃十二指腸疾病、功能性腸道疾病、功能性腹痛綜合征等疾病，其中常見的病癥有功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)、功能性腹脹(functional bloating，F(xiàn)B)、功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)、功能性腹瀉(functional diarrhea)等。研究表明，這些疾病的發(fā)生、發(fā)展以及治療均可能與腸道菌群存在一定聯(lián)系，故本文主要論述腸道菌群與常見FGIDs之間的相關(guān)性。

1 腸道菌群與FD的相關(guān)性

FD是指來源于胃腸道的早飽、餐后不適、腹脹、上腹燒灼感等一系列不適癥狀，但這些臨床癥狀無法用器質(zhì)性、代謝性或系統(tǒng)性病變來解釋，是臨床上最常見的FGIDs，可分為餐后不適綜合征和上腹疼痛綜合征2種亞型，臨床上2種亞型疊加的患者較多見[10-11]。隨著人們生活和工作壓力的不斷增大，F(xiàn)D在人群中的發(fā)病率逐年上升，數(shù)據(jù)顯示，其在普通人群中的發(fā)病率高達(dá)5%～20%[12]。FD易反復(fù)發(fā)作，常伴有焦慮、抑郁等情志變化，給患者的生活和工作帶來了一定負(fù)擔(dān)，同時(shí)也給社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療保健帶來挑戰(zhàn)。以往研究證實(shí)，F(xiàn)D的發(fā)病原因有胃腸道的動(dòng)力障礙、內(nèi)臟的高敏感性、幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori，HP)感染、腦腸軸異常等，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)也與FD的發(fā)病存在一定聯(lián)系。

之前就有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者與健康成人相比較，其胃腸道的菌體種類和數(shù)量均發(fā)生了一定程度的變化。Zhong等[13]的研究觀察到，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜上的鏈球菌數(shù)量較健康者多，但其普氏菌、韋榮氏球菌和放線菌數(shù)量較健康者少，并且其黏膜上還出現(xiàn)了健康者沒有的棒狀桿菌和肉桿菌，表明FD患者與健康者的腸道菌群確實(shí)存在差異。一方面菌群失調(diào)能夠引起胃腸道動(dòng)力障礙以及黏膜屏障受損進(jìn)而影響FD的發(fā)生和發(fā)展；另一方面菌群失調(diào)能夠通過影響腦腸軸而導(dǎo)致FD的發(fā)生[14]。胃腸運(yùn)動(dòng)障礙是目前公認(rèn)的FD發(fā)病的病理基礎(chǔ)，而胃腸運(yùn)動(dòng)障礙與胃腸道菌群失調(diào)間能夠相互影響，F(xiàn)D患者由于胃排空延遲，胃腸動(dòng)力紊亂等原因易致菌群向胃內(nèi)反流，并在胃內(nèi)停留時(shí)間過長，加重胃內(nèi)菌群失調(diào)。從治療角度來看，采用抗生素治療與HP感染相關(guān)的FD患者，其消化不良相關(guān)癥狀均得到明顯改善，并且通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其癥狀的改善不僅與抗生素對抗HP有關(guān)，還與抗生素對抗胃腸道內(nèi)其他的菌體有關(guān)[15]。Xue等[16]的研究中發(fā)現(xiàn)，厚樸苷-A能夠改善FD患者的相關(guān)癥狀，主要在于兩方面的作用，第一是厚樸苷-A干預(yù)能夠調(diào)節(jié)胃泌素、胃動(dòng)素以及降鈣素基因相關(guān)肽等胃腸激素水平來改善相關(guān)癥狀；第二是厚樸苷-A干預(yù)可以調(diào)節(jié)胃腸微生物的組成和數(shù)量，從而改善FD相關(guān)癥狀。提示益生菌和抗生素類能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)菌群平衡，對治療FD有效。

2 腸道菌群與IBS的相關(guān)性

IBS是指無胃腸道器質(zhì)性病變的情況下，以慢性、反復(fù)發(fā)作性的腹痛以及大便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯囊环N臨床常見FGIDs。臨床上將其分為便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)、混合型以及非分類型4種亞型[17]。流行病學(xué)研究顯示，IBS在普通人群中的發(fā)病率為10%～15%[18]，以女性患者居多。IBS的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，根據(jù)現(xiàn)有研究表明，它的發(fā)病可能與腸道動(dòng)力失調(diào)、內(nèi)臟敏感性增高、腸道炎癥、心理社會(huì)因素、遺傳、腸道微生物改變等因素有關(guān)。近來許多的研究證實(shí)，腸道內(nèi)微生物群的變化能夠通過影響腸蠕動(dòng)、腸道敏感性、神經(jīng)免疫應(yīng)答以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能等而影響正常的腸道功能。并且微陣列分析技術(shù)也已證實(shí)，IBS患者腸道內(nèi)存在微生物種類的減少以及菌群的比例失調(diào)[19-20]。

De等[21]分別將健康個(gè)體和IBS-D患者的糞便微生物群定植于無菌小鼠上，發(fā)現(xiàn)兩組小鼠體內(nèi)微生物雖在組成上相似，但接受IBS-D糞便微生物群定植的小鼠出現(xiàn)胃腸道傳輸加快，腸道屏障受損等，表明腸道菌群與IBS的發(fā)病有關(guān)。IBS患者腸道抵御能力下降，會(huì)使致病菌更易入侵以及已有的致病菌繁殖，進(jìn)一步加重菌群失調(diào)；而腸道菌群失調(diào)不僅能夠通過影響胃腸道上受體導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力異常，還能通過腦腸軸途徑使胃腸道的敏感性增高，從而影響IBS的發(fā)生和發(fā)展[22]。腸道菌群失調(diào)與IBS之間存在相互影響關(guān)系，改變腸道內(nèi)菌群比例，增加乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)量，減少大腸埃希菌、沙門氏菌、志賀氏菌等有害菌數(shù)量，可以減輕IBS患者的癥狀，因此抗生素和益生菌也常被用來治療IBS。最近的研究也發(fā)現(xiàn)丁酸梭菌可以改善IBS-D患者的臨床癥狀[23]。Abbas等[24]的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，IBS患者口服酵母菌6周后，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，并且實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示血液中的抗炎因子IL-10水平升高和促炎因子IL-8水平下降，說明應(yīng)用益生菌類調(diào)節(jié)腸道菌群后，能夠起到減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道免疫等作用。

3 腸道菌群與FB的相關(guān)性

在之前的診斷中，F(xiàn)B是指患者自覺感受到的腹部脹滿不適癥狀和(或)通過測量有腹部膨隆、腹圍增加，屬于功能性腸病的一種。FB常見癥狀有腹部脹滿、噯氣、食欲下降、腸鳴、頻繁失氣等，患者常因這些癥狀嚴(yán)重阻礙正常生活和工作而就診。但在羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中對此作出了修改，提出腹部脹滿不適即可診斷為FB，腹圍的增加不再作為其診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且指出腹脹與腹部膨隆之間的病理機(jī)制并不相同[25]。FB的發(fā)生可能與腸道內(nèi)產(chǎn)氣增多、腸道內(nèi)菌群失調(diào)、小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)以及腸道的運(yùn)動(dòng)-感覺障礙有關(guān)。已有研究顯示，存在腹脹癥狀和無腹脹癥狀的患者腸道菌群是有差異的，F(xiàn)B患者腸道內(nèi)細(xì)菌總數(shù)明顯減少，葡萄球菌和念珠菌等致病菌數(shù)量增多[26]。

腸道內(nèi)菌群失衡或SIBO，能夠?qū)е履c道內(nèi)產(chǎn)氣量增多或氣體積聚位置異常而出現(xiàn)腹脹，所以臨床上常見用抗生素類和益生菌類藥物治療腹脹癥狀。如秦愛華等[27]在治療孕婦FB時(shí)，采用凝結(jié)芽孢桿菌活菌片對比飲食聯(lián)合適量運(yùn)動(dòng)療法，口服凝結(jié)芽孢桿菌組患者的腹脹、排氣、排便癥狀明顯改善，較飲食聯(lián)合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)療法效果佳，表明益生菌類藥物治療FB療效更顯著。另外，在應(yīng)用利福昔明治療IBS患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，患者的腹脹癥狀改善明顯，并且在改善腹脹癥狀上，利福昔明比阿莫西林、環(huán)丙沙星等抗生素效果更佳[28]；應(yīng)用雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌也能改善功能性腸病發(fā)病過程中出現(xiàn)的腹脹癥狀[29]。

4 腸道菌群與FC的相關(guān)性

排便費(fèi)力、排便為塊狀或硬便、排便不盡感、有阻塞感、需要手協(xié)助排便、次數(shù)少于3次/周，根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，以上至少滿足2點(diǎn)，并且經(jīng)檢查可排除腸道和肛門的器質(zhì)性病變即可診斷FC。FC可發(fā)生于任何年齡段，尤以老年人為多發(fā)，患病率為2%～34%[30]。臨床上對FC的治療主要用瀉藥和促進(jìn)腸道動(dòng)力藥，但仍易反復(fù)發(fā)作，日久易誘發(fā)其他的肛腸疾病，還易增加心腦血管意外的發(fā)生[31]。許多研究表明腸道菌群失調(diào)與FC的發(fā)病存在相關(guān)性，資料顯示便秘患者糞便內(nèi)的雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的數(shù)量較健康者少，并且菌群的多樣性也明顯降低[32]，可能是糞便在腸道中的停留時(shí)間過長，影響了腸道內(nèi)微生物的代謝以及和宿主間的相互作用。正常的腸道菌群除幫助食物的消化吸收外，還能起到保護(hù)腸道黏膜，抑制致病菌的生長等作用來維持正常的腸道功能，一旦腸道菌群失調(diào)，就可能出現(xiàn)腸道內(nèi)營養(yǎng)不良，致病菌增多等而引起FC等疾病的發(fā)生[33]。

從治療的角度看，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌能有效改善FC的便秘癥狀[34]，這2種益生菌屬已在臨床上被廣泛用來治療FC。除此之外，還有萬古霉素、新霉素、利福昔明等抗生素類均被證實(shí)能改善FC的相應(yīng)臨床癥狀，它們能有效改善腸道內(nèi)環(huán)境，從而影響腸道蠕動(dòng)，縮短腸道運(yùn)輸時(shí)間，增加大便次數(shù)等[35]。另有研究顯示，正常的腸道菌群能與宿主發(fā)生相互作用，產(chǎn)生短鏈脂肪酸、烷類等代謝產(chǎn)物，直接作用于胃腸道，對胃腸道運(yùn)動(dòng)起到調(diào)節(jié)作用[36]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中還發(fā)現(xiàn)，采用酪酸梭菌活菌散灌胃的小鼠排便情況明顯好轉(zhuǎn)，伴有結(jié)腸內(nèi)5-羥色胺(5-HT)的含量升高，而5-HT與結(jié)腸內(nèi)酪酸梭菌屬數(shù)量呈正相關(guān)，提示益生菌改善便秘的機(jī)制可能是通過上調(diào)腸道內(nèi)5-HT水平來促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)[37]。

5 腸道菌群與功能性腹瀉的相關(guān)性

功能性腹瀉是指主要以排便次數(shù)增多及排松散便或水樣便為主要臨床表現(xiàn)的FGIDs，根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中描述，至少75%的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)上述癥狀即符合其診斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床病例中功能性腹瀉患者與IBS-D患者在病程中可出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化，從其病理機(jī)制角度來看兩種疾病也有相似之處，腸道感覺-運(yùn)動(dòng)異常、腸道菌群失調(diào)、腦腸軸環(huán)節(jié)異常、飲食精神因素等均可導(dǎo)致發(fā)病。功能性腹瀉在我國的發(fā)病率為1.54%[38]。研究發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)微生物紊亂，引起腸毒素增加，可以導(dǎo)致腸道黏膜受損或敏感性增高等，出現(xiàn)腹瀉癥狀，而腹瀉患者糞便內(nèi)的菌體數(shù)量較健康者明顯減少，還伴有菌種的比例失調(diào)，腹瀉也會(huì)引起腸道微生物群數(shù)量和種類的改變，因此認(rèn)為腸道菌群失調(diào)與腹瀉的發(fā)病間存在相互作用關(guān)系[39]。

從治療角度來看，多項(xiàng)國內(nèi)外研究報(bào)道，應(yīng)用益生菌類能夠快速作用于腸道，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減少患者每日排便次數(shù)和緩解患者排便緊迫感，有效緩解患者的腹瀉癥狀。如地衣芽孢桿菌活菌制劑口服后到達(dá)腸道，能夠粘附于腸上皮細(xì)胞，與其他厭氧菌形成保護(hù)膜以避免腸道受到其他病原體的侵害，恢復(fù)腸道正常功能[40]；雙歧桿菌口服后能定居于腸道黏膜上，并發(fā)生快速繁殖，改善和糾正腸道內(nèi)發(fā)生的菌群失調(diào)；酪酸梭菌活菌制劑能快速升高腸道內(nèi)醋酸和酪酸水平，促進(jìn)腸道內(nèi)其他益生菌的快速生長，糾正腸道菌群失調(diào)[41]。

6 腸道菌群失調(diào)的致病機(jī)制

近年來研究表明，腸道菌群與多種胃腸道疾病相關(guān)，在胃腸道疾病中所發(fā)揮的作用越來越受到重視[42]。腸道菌群之所以能夠?qū)е挛改c道疾病的發(fā)生，主要在于以下幾點(diǎn)：①腸道菌群是維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的主要因素，腸道菌群失調(diào)后，有益菌減少，致病菌相對增多，釋放的內(nèi)毒素水平升高，所以不管是菌群的數(shù)量和種類發(fā)生改變都能引起腸道的生理屏障出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致腸道暴露在各種致病菌之下遭受侵害而引發(fā)一系列的胃腸道病變。②腸道屏障異常導(dǎo)致的腸道通透性改變是導(dǎo)致腸道疾病發(fā)生的主要原因，而腸道通透性主要取決于其中的連接蛋白ZO1，研究顯示腸道內(nèi)的彎曲桿菌、乳酸菌、梭狀芽孢桿菌等絕大多數(shù)菌種均與ZO1存在正相關(guān)性[43]。③腸道菌群失調(diào)后，會(huì)導(dǎo)致胃酸、腸道內(nèi)消化酶的水平下降，此時(shí)還合并有大量的致病菌在腸道內(nèi)繁殖，導(dǎo)致吸收功能異常而致病[44]。④腸道菌群失調(diào)后，通過腦腸軸途徑影響腦腸肽5-HT、膽囊收縮素等的分泌，從而影響胃腸道功能而致病。⑤腸道菌群失調(diào)能夠引起腸道炎癥，介導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致胃腸疾病的發(fā)生[45]。以上機(jī)制之間又能夠相互影響，如腸道內(nèi)致病菌大量增多引起腸道屏障受損，會(huì)導(dǎo)致腸道的敏感性增高；腸道內(nèi)炎癥產(chǎn)生各種炎性因子介導(dǎo)免疫應(yīng)答，又能影響腦腸軸途徑。

腸道菌群不只是能導(dǎo)致胃腸道疾病的發(fā)生，還與其他許多疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。腸道菌群與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫疾病具有密切聯(lián)系，因其具有免疫作用，能刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，研究表明[46]腸道內(nèi)的雙歧桿菌和乳酸桿菌可分別誘發(fā)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道內(nèi)擬桿菌屬濃度下降，而普雷沃菌屬濃度升高[47]；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腸道內(nèi)厚壁菌屬和擬桿菌屬濃度下降，而類桿菌屬及普雷沃菌屬濃度升高[48]。腸道菌群與心腦血管疾病也存在密切關(guān)系，細(xì)菌能合成神經(jīng)內(nèi)分泌激素以及影響肽類來調(diào)控心臟血管機(jī)能。抑郁癥患者的腸道內(nèi)擬桿菌屬、變形菌屬以及放線菌屬濃度升高，而厚壁菌屬濃度下降[49]；老年癡呆癥患者的腸道菌種明顯減少[50]。另外，腸道菌群還與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，細(xì)菌不僅有直接促癌作用，還能間接影響機(jī)體代謝促癌以及導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞易位、轉(zhuǎn)移等[51]。

隨著社會(huì)的進(jìn)步，人們生活習(xí)慣和生活方式的改變，F(xiàn)GIDs在全球的發(fā)病率逐年上升，對于其發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究越來越成為醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與胃腸道疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，并有望為FGIDs的治療帶來新的契機(jī)。腸道菌群與胃腸道疾病之間能夠相互影響，研究清楚兩者之間的關(guān)系，有利于進(jìn)一步了解胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制，并更好地指導(dǎo)FGIDs的臨床治療。