Cu(OTf)2 催化螺環(huán)吲哚氧雜蒽三酮類衍生物的合成

吳春雷 豐誠杰 莊大衛(wèi) 羅蒙強 李金龍

(紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興312000)

雜環(huán)化合物在藥物發(fā)現(xiàn)過程中有著重要的作用．吲哚環(huán)經(jīng)常出現(xiàn)在許多重要的天然產(chǎn)物、藥物及其他具有各種生物活性化合物中［1－2］．螺環(huán)結(jié)構(gòu)也經(jīng)常出現(xiàn)在一些具有重要活性作用的天然產(chǎn)物中［3］．而在吲哚酮的3 號位上引入各類雜環(huán)形成的螺環(huán)吲哚酮類化合物，由于其獨特的藥理活性而成為目前藥物化學(xué)界研究的一個熱點［4－6］，例如，Wang 等人報道了螺環(huán)吲哚－3，3’－吡啶類化合物有潛在的MDM2 受體抑制活性［7］．而據(jù)報道氧雜蒽類物質(zhì)具有抗病毒、抗菌和抗炎等藥理活性，并且在光動力療法(PDT)中也被稱為消除腫瘤細胞的敏化劑［8－11］．而螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮結(jié)合了螺環(huán)、吲哚及氧雜蒽的結(jié)構(gòu)特點，自Laurac 于1959 年首次報道以來，引起了研究人員對其獨特結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)注［12］．各種催化劑也被應(yīng)用于此類物質(zhì)的合成，如p-TSA［13－14］，ZnO［15］，ZnFe2O4［16］，B(HSO4)3［17］，二氧化硅納米粒子負載的HBF4［18］和SnCl4［19］等．盡管這些催化劑都有各自的特點，但仍有待開發(fā)一種新穎而有效的方法來合成螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮類化合物．

近年來，三氟甲磺酸鹽作為一種遇水穩(wěn)定、可回收的新型Lewis 酸催化劑，在有機合成中得到了廣泛的應(yīng)用［20－24］．為了進一步研究螺環(huán)化合物的合成和三氟甲磺酸鹽的應(yīng)用，我們研究了Lewis 酸三氟甲磺酸銅催化下，靛紅與1，3－環(huán)己二酮縮合反應(yīng)制備螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮類化合物(見圖1)．

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

所有試劑均為市售，無需進一步純化即可使用．IR 在Nicolet－6700 光譜儀上測得;NMR 在Bruker AVANCE DMX III400 M 上測定;元素分析在Euro vector EA 3000 CHN 分析儀上測得;熔點在BUCHI M－560 熔點儀測得．

圖1 螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮的合成

1.2 合成螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮的一般步驟

將Cu(OTf)2(0.2 mmol)加入到靛紅(2 mmol)和雙甲酮(4 mmol)的乙醇溶液中，并將所得的混合物在80℃下攪拌10 ～12 h．反應(yīng)完成后(TLC，乙酸乙酯/石油醚=1:4)，將混合物冷卻至室溫．將所得固體過濾，并依次用水(2×30 mL)和冷乙醇水溶液(2×1 mL)洗滌，得到粗產(chǎn)物，再將其用乙醇重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物．重結(jié)晶時，會觀察到微量的不溶性雜質(zhì)，需趁熱過濾除去．所得產(chǎn)物表征如下:

3'，3'，6'，6'－四甲基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 a)．白色粉末;M．p．:306－307 ℃(Lit．［14］305 ℃);IR(KBr)cm－1:3431，2957，1733，1666，1616，1469，1345，1222，1168．1H NMR(400 MHz，CDCl3):δH(ppm)1.04(6 H，s，2 CH3)，1.12(6 H，s，2 CH3)，2.11and2.25(4 H，AB system，J=16 Hz，2 CH2)，2.44and2.56(4 H，J=17.6 Hz，2 CH2)，6.83－6.90(3 H，m，H－Ar)，7.13－7.17(1 H，m，HAr)，7.62(1 H，s，NH);13C NMR(100 MHz，CDCl3):δC(ppm)27.2，29.0，32.0，41.2，45.7，50.9，109.4，113.6，121.9，122.3，128.5，133.6，142.3，163.5，178.8，195.3;Anal．Calcd for C24H25NO4:C，73.64;H，6.44;N，3.58%． Found:C，73.67;H，6.36;N，3.52%．

5，3'，3'，6'，6'－五甲基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 b)．白色粉末;M．p．:294－295 ℃(Lit．［15］310 ℃);IR(KBr)cm－1:3314，2959，1745，1670，1618，1349，1315，1168．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.04(6 H，s，2 CH3)，1.12(6 H，s，2 CH3)，2.13and2.24(4 H，AB system，J=16.4 Hz，2 CH2)，2.21(3 H，s，CH3)，2.45and2.55(4 H，AB system，J=17.6 Hz，2CH2)，6.66(1 H，s，H－Ar)，6.73(1 H，d，J=8.0 Hz，H－Ar)，6.95(1 H，d，J=7.6 Hz，H－Ar)，7.46(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)21.2，27.4，28.9，31.9，41.2，45.7，50.9，108.9，113.7，123.2，128.9，132.2，133.7，139.8，163.4，178.7，195.3． Anal.Calcd for C25H27NO4:C，74.05;H，6.71;N，3.45%．Found:C，73.58;H，6.41;N，3.48%．

3'，3'，6'，6'－四甲基－5－氯－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3c)．白色粉末;M．p．:308－309 ℃(Lit．［25］309－310 ℃);IR(KBr)cm－1:3457，2958，1739，1665，1616，1509，1349，1224，1120．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.06(6 H，s，2 CH3)，1.12(6 H，s，2 CH3)，2.16and2.26(4 H，ABsystem，J=16.4 Hz，2 CH2)，2.48and2.56(4 H，J=17.6 Hz，2 CH2)，6.76(1 H，d，J=8.4 Hz，H－Ar)，6.83(1 H，d，J=1.6 Hz，H－Ar)，7.12(1 H，dd，J=1.6 Hz，J=8.4 Hz，H－Ar)，7.89(1 H，s，NH)．13CNMR(CDCl3):δC(ppm)27.5，28.7，31.9，41.2，45.8，50.9，110.3，113.2，122.6，126.9，128.3，135.2，141.2，163.8，178.3，195.4．Anal．Calcd for C24H24ClNO4:C，67.68;H，5.68;N，3.29%．Found:C，67.59;H，5.62;N，3.37%．HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C24H24ClNO4:425.9047;found:425.9041．

3'，3'，6'，6'－四甲基－5－硝基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3d)．淺黃色粉末;M．p．:276－277 ℃(Lit．［14］278 ℃);IR (KBr)cm－1:3452，2958，1745，1667，1629，1346，1225，1169．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.00(6 H，s，2 CH3)，1.11(6 H，s，2 CH3)，2.17and2.26(4 H，AB system，J=16 Hz，2 CH2)，2.53and2.59(4 H，AB system，J=18 Hz，2 CH2)，6.89(1 H，d，J=8.8 Hz，H－Ar)，7.80(1 H，d，J=2.0 Hz，H－Ar)，8.14(1 H，dd，J=2.0 Hz，J=8.8 Hz，H－Ar)，8.37(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)27.7，28.5，32.1，41.1，45.5，50.8，108.9，112.8，118.1，125.9，134.5，143.0，148.6，164.5，178.6，195.8．Anal．Calcd for C24H24N2O6:C，66.04;H，5.54;N，6.42%．Found:C，65.91;H，5.47;N，6.29%．

7，3'，3'，6'，6'－五甲基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 e)．白色粉末;M．p．:288 ℃(Lit．［25］287－289 ℃);IR(KBr)cm－1:3336，2955，1731，1671，1618，1348，1224，1168．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.04(6 H，s，2CH3)，1.12(6 H，s，2 CH3)，2.15and2.25(4 H，AB system，J = 17.2 Hz，2CH2)，2.27(3 H，s，CH3)，2.45and2.56(4 H，AB system，J=17.6 Hz，2 CH2)，6.70(1 H，d，J=7.2 Hz，H－Ar)，6.80 (1 H，J=7.2 Hz，J=7.6 Hz，H－Ar)，6.97(1H，d，J=7.6 Hz，H－Ar)，7.48(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)16.3，27.1，29.0，33.6，41.2，54.8，111.9，113.7，118.0，120.0，121.9，140.8，163.4，168.7，179.0，181.6，195.4，202.3．Anal．Calcd for C25H27NO4:C，74.05;H，6.71;N，3.45%． Found:C，73.53;H，6.53;N，3.37%．HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C25H27NO4:405.4862;found:405.4857．

3'，3'，6'，6'－四甲基－7－氯－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3f)．白色粉末;M．p．:272 ℃(Lit．［25］270－271 ℃);IR(KBr)cm－1:3451，2959，1738，1666，1623，1348，1224，1131．1H NMR (CDCl3):δH(ppm)1.02(6 H，s，2 CH3)，1.12(6 H，s，2 CH3)，2.14and2.26(4 H，AB system，J=16.0 Hz，2 CH2)，2.45and2.56(4 H，AB system，J=17.6 Hz，2 CH2)，6.75(1 H，d，J=7.2 Hz，H－Ar)，6.80(1 H，J=7.2 Hz，J=8.0 Hz，H－Ar)，7.14(1 H，d，J=8.0 Hz，H－Ar)，7.48(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)27.2，28.9，32.0，46.7，50.8，113.3，114.7，120.5，122.7，128.4，134.7，140.1，163.7，177.9，195.3．Anal．Calcd for C24H24ClNO4:C，67.68;H，5.68;N，3.29%．Found:C，67.53;H，5.61;N，3.18%．HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C24H24ClNO4:425.1394;found:425.1391．

3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 g)．白色粉末;M．p．:336－337 ℃(Lit．［15］336 ℃);1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.60－2.09(4 H，m，CH2)，2.25－2.62(4 H，m，CH2)，2.64(4 H，t，J=6.4 Hz，CH2)，6.83－6.89(3 H，m，H－Ar)，7.13－7.18(1 H，m，H－Ar)，7.59(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)20.0，27.6，37.2，45.8，109.1，114.8，121.9，122.7，128.5，133.8，142.2，164.9，178.9，195.4.Anal． Calcd for C20H17NO4:C，71.63;H，5.11;N，4.18%.Found:C，71.52;H，5.03;N，4.35%．

5－甲基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 h)．白色粉末;M．p．:288 ℃(Lit．［25］287－288 ℃);IR(KBr)cm－1:3312，2957，1743，1668，1618，1350，1314，1167．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.83－2.10(4 H，m，CH2)，2.23(3 H，s，CH3)，2.26－2.66(4 H，m，CH2)，2.64(4 H，t，J=6.8 Hz，CH2)，6.67(1 H，s，H－Ar)，6.72(1 H，d，J=8.0 Hz，H－Ar)，6.95(1 H，d，J=7.6 Hz，H－Ar)，7.59(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)20.0，21.2，27.6，37.2，45.9，108.8，114.9，123.7，128.9，131.2，133.7，139.7，167.9，178.9，195.5．Anal．Calcd for C21H19NO4:C，72.19;H，5.48;N，4.01%． Found:C，71.67;H，5.33;N，4.15%． HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C21H19NO4:349.1314;found:349.1310．

5－氯－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 i)．白色粉末;m．p．:＞350 ℃;IR(KBr)cm－1:3455，2959，1747，1670，1637，1349，1228，1175．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.97－2.10(4 H，m，CH2)，2.23(3 H，s，CH3)，2.29－2.37(4 H，m，CH2)，2.65(4 H，t，J=6.4Hz，CH2)，6.77(1 H，d，J=8.0 Hz，H－Ar)，6.84(1 H，d，J=2.0 Hz，H－Ar)，7.13(1 H，dd，J=2.0 Hz，J=8.0 Hz，H－Ar)，7.60(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)19.9，27.5，37.1，46.0，110.0，114.4，123.2，127.0，128.3，135.3，140.9，165.3，178.4，195.4．Anal．Calcd for C20H16ClNO4:C，64.96;H，4.36;N，3.79%．Found:C，64.87;H，4.28;N，3.61%．HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C20H16ClNO4:369.0768;found:369.0764．

5－氟－3'，3'，6'，6'－四甲基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 j)．白色粉末;M．p．:301 ℃(Lit．［25］302－303 ℃);IR(KBr)cm－1:3457，2958，1732，1667，1618，1492，1349，1222，1167．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.04(6 H，s，2 CH3)，1.12(6 H，s，2 CH3)，2.15and2.27(4 H，AB system，J=16.0 Hz，2 CH2)，2.45and2.57(4 H，AB system，J=17.6 Hz，2 CH2)，6.60(1 H，dd，J=2.0 Hz，J=7.6 Hz，H－Ar)，6.72(1 H，J=4.4 Hz，J=8.4 Hz，H－Ar)，6.80－6.85(1 H，m，H－Ar)，8.16(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)27.3，28.9，32.0，41.2，46.2，50.9，110.1，113.3，114.6，134.9，138.6，157.7，160.1，163.8，178.7，195.4．Anal．Calcd for C24H24FNO4:C，70.40;H，5.91;N，3.42%．Found:C，69.93;H，5.86;N，3.35%．HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C24H24FNO4: 409.1689;found:409.1685．

5－溴－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 k)．白色粉末;M．p．:287 ℃(Lit．［25］288－289 ℃);IR(KBr)cm－1:3447，2959，1733，1668，1619，1495，1349，1224，1169．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.98－2.10(4H，m，2 CH2)，2.29－2.37(4 H，m，2 CH2)，2.65(4 H，t，J=6.4 Hz，2 CH2)，6.72(1 H，d，J=8.4 Hz，H－Ar)，6.97(1 H，d，J=1.6 Hz，H－Ar)，7.25－7.28(1 H，m，H－Ar)，7.71(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)19.9，27.5，37.1，45.9，110.5，114.3，114.4，125.9，131.2，135.7，141.4，165.3，178.3，195.4．Anal．Calcd for C20H16BrNO4:C，57.99;H，3.89;N，3.38%．Found:C，57.71;H，3.81;N，3.42%．HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C20H16BrNO4:413.0263;found:413.0259．

5－溴－3'，3'，6'，6'－四甲基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 l)．白色粉末;M．p．:290 ℃(Lit．［15］290 ℃);IR (KBr)cm－1:3449，2958，1731，1665，1617，1347，1223，1165．1H NMR(CDCl3):δH(ppm)1.05(6 H，s，2 CH3)，1.11(6 H，s，2 CH3)，2.15and2.25(4 H，AB system，J=16.4 Hz，2 CH2)，2.47and2.56(4 H，AB system，J=17.6 Hz，2 CH2)，6.72(1 H，d，J=8.4 Hz，H－Ar)，6.95(1 H，d，J=2.0 Hz，H－Ar)，7.26(1 H，m，H－Ar)，7.98(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)27.5，28.7，32.0，41.2，45.8，50.9，110.9，113.2，114.3，125.5，131.3，135.6，141.5，164.0，178.4，195.6．Anal．Calcd for C24H24BrNO4:C，61.28;H，5.14%;N，2.98%．Found:C，61.03;H，5.17;N，2.92%．

6－氟－3'，3'，6'，6'－四甲基－3'，4'，6'，7'－四氫螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］－1'，2，8'(2'H，5'H)－三酮(3 m)．白色粉末;M．p．:283 ℃(Lit．［25］281－283 ℃);IR(KBr)cm－1:3453，2959，1739，1664，1619，1347，1223，1130．1H NMR (CDCl3):δH(ppm)1.04(6 H，s，2 CH3)，1.13(6 H，s，2 CH3)，2.15and2.28(4 H，AB system，J=16.4 Hz，2 CH2)，2.46and2.58(4 H，AB system，J=17.6 Hz，2 CH2)，6.74(1 H，d，J=6.8 Hz，H－Ar)，6.70－7.03(1 H，m，H－Ar)，8.03(1 H，s，NH)．13C NMR(CDCl3):δC(ppm)27.2，28.9，32.0，41.2，45.4，50.9，112.9，113.2，121.9，123.4，124.8，132.6，143.6，163.8，178.6，195.5．Anal．Calcd for C24H24FNO4:C，70.40;H，5.91;N，3.42%．Found:C，69.99;H，5.85;N，3.47%．HRMS(ESI):m/z［M+H］+calcd for C24H24FNO4:409.1689;found:409.1685．

2 結(jié)果與討論

實驗中，以靛紅和5，5－二甲基－1，3－環(huán)己二酮作為模型反應(yīng)底物，結(jié)果如表1 所示．首先是催化劑的篩選，無水乙醇中，選取了Cu(OTf)2、FeCl3和p－TSA(投料1 ～3)為催化劑進行反應(yīng)，從表中可以看出，Cu(OTf)2和p－TSA 收率都較高，但前者可以方便地回收使用，因此，實驗中選Cu(OTf)2作為催化劑．其次是不同溶劑下反應(yīng)的進行情況(投料1，4 ～7)，經(jīng)篩選，該反應(yīng)在乙醇進行時收率最好(投料1)．最后是催化劑的用量選擇(投料1，8 和9)，從表中可以看出，只需要底物靛紅的10% mol 量即可使反應(yīng)順利完成．反應(yīng)混合物在整個反應(yīng)過程中呈懸浮狀態(tài)．隨著反應(yīng)的進行，反應(yīng)混合物的顏色由淺紅色變?yōu)闇\黃色．

表1 不同反應(yīng)條件對合成螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮的影響

在上述篩選的最優(yōu)條件下，利用各類取代靛紅和不同的1，3－環(huán)己二酮制備了13 個氧雜蒽三酮類化合物，結(jié)果見表2．薄層色譜法(TLC)跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，對所得固體進行過濾并用乙醇水溶液洗滌，得到粗產(chǎn)物，然后再用乙醇重結(jié)晶，得到純的取代氧雜蒽三酮類物質(zhì)．所有產(chǎn)物均進行熔點、元素分析和核磁表征．從表中可看出，靛紅上的取代基，不管是吸電子還是供電子基團，均能使反應(yīng)順利完成．

研究了催化劑的回收使用．以靛紅、5，5－二甲基－1，3－環(huán)己二酮為原料，反應(yīng)完成后，冷卻析出結(jié)晶，過濾得粗產(chǎn)物，然后加入水和乙酸乙酯，分離得到水層，減壓除水，回收得到的Cu(OTf)2，在120 ℃干燥6 h 即可重新使用．經(jīng)過4次循環(huán)使用，仍有很高的活性．結(jié)果見表3．

表2 螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮的合成

表3 催化劑Cu(OTf)2回收使用情況

3 結(jié)論

綜上所述，本文主要研究了以Cu(OTf)2為催化劑，乙醇為溶劑，靛紅和1，3－環(huán)己二酮一鍋法合成螺［吲哚－3，9'－氧雜蒽］三酮的方法，通過變換底物合成了13 個化合物，均通過核磁、紅外和元素分析的表征．并對Cu(OTf)2的回收使用做了研究，結(jié)果表明循環(huán)使用4 次，催化劑還是能保持較高的活性．本方法具有操作簡便、條件溫和以及環(huán)境友好的特點．