3種藥物治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效、安全性及認(rèn)知功能對(duì)比分析

呂運(yùn)庭

（武漢市精神衛(wèi)生中心，湖北 武漢 430000）

精神分裂癥是臨床常見的精神障礙病，主要表現(xiàn)為精神活動(dòng)和周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)[1]。有流行病學(xué)研究表示，首發(fā)精神分裂癥患者合并認(rèn)知功能障礙的比例高達(dá)70%～90%，并呈逐年上升的趨勢(shì)，其具有病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作、致殘率高的特點(diǎn)，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)了巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。因此，如何改善首發(fā)精神分裂癥患者臨床癥狀，促進(jìn)其認(rèn)知功能恢復(fù)是目前亟待解決的問(wèn)題?？咕袼幬锸侵委熅穹至寻Y的首要手段，奧氮平、帕利哌酮、氨磺必利作為臨床常用的抗精神藥物，其對(duì)精神分裂癥的療效均得到了廣泛認(rèn)可[3]，但關(guān)于3者用藥安全性及對(duì)損傷的認(rèn)知功能改善情況研究卻鮮有報(bào)道。本研究旨在探討3種不同藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年4月—2018年6月武漢市精神衛(wèi)生中心收治的首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行觀察分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選患者均符合《美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②所選患者均為首發(fā)病例，陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評(píng)分[5]＞60分，均為首次使用抗精神病藥物治療的患者；③患者或家屬均知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期婦女；②精神及溝通障礙者；③合并心臟、肺、肝臟和腎臟等主要臟器的嚴(yán)重性疾病及血液系統(tǒng)疾病者；④本研究藥物有過(guò)敏反應(yīng)或禁忌證者；⑤既往有抗精神藥物治療史；⑥不能配合本研究或中途退出者。

1.2 分組方法

將符合上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者141例按照治療方式的不同分為A、B、C組，每組47例。A組：男性25例，女性22例；年齡21～68歲，平均（33.42±8.17）歲。B組：男性28例，女性19例；年齡20～70歲，平均（33.61±7.88）歲。C組：男性26例，女性21例；年齡23～67歲，平均（33.18±8.36）歲。3組患者性別、年齡、病程及PANSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 患者一般資料 （n =47）

1.3 治療方法

A組給予帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20120024，規(guī)格：3 mg/片）進(jìn)行治療，口服，初始劑量為每次1片，1次/d，2周內(nèi)根據(jù)患者病情、不良反應(yīng)等情況酌情調(diào)整劑量，可增量至6～12 mg/d，2周后用藥劑量維持在10 mg/d。B組給予奧氮平（Lilly del Caribe Inc，批準(zhǔn)文號(hào) ：H20090976，規(guī)格：5 mg/片）進(jìn)行治療，口服，初始劑量為每次1片，1次/d，2周內(nèi)根據(jù)患者病情、不良反應(yīng)等情況酌情調(diào)整劑量，可增量至10～20 mg/d，2周后用藥劑量維持在20 mg/d。C組給予氨磺必利（杭州賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090108，規(guī)格：200 mg/片）進(jìn)行治療，口服，初始劑量為每次1片，1次/d，2周內(nèi)根據(jù)患者病情、不良反應(yīng)等情況酌情調(diào)整劑量，可增量至 800 ～ 1 200 mg/d，2 周后用藥劑量維持在 800 mg/d。3組均持續(xù)治療2個(gè)月，整個(gè)研究過(guò)程中可酌情給予鎮(zhèn)靜催眠藥、苯海索及β受體阻滯劑，不合并使用其他抗精神藥物或其他藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

①認(rèn)知功能評(píng)估：分別于治療后采用簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE）[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表主要包括定向力、即刻記憶、延時(shí)記憶、注意力及計(jì)算力、語(yǔ)言及視空間能力5個(gè)方面。在量表中定向力滿分為10分，注意及計(jì)算力滿分為5分，即刻記憶滿分為3分，延遲記憶滿分3分，語(yǔ)言及視空間能力滿分為9分，總分為30分。②臨床癥狀評(píng)估：分別于治療前后采用PANSS評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)分由陽(yáng)性量表、陰性量表和一般精神病理量表3個(gè)部分組成，包含30個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目分值為1～7分，其中1分表示患者無(wú)任何精神癥狀，7分表示患者精神癥狀非常嚴(yán)重，總分為100分，分值越高表示患者精神癥狀越嚴(yán)重。③臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]。痊愈：患者臨床癥狀及體征全部恢復(fù)，PANSS評(píng)分減分率大于80%；顯效：患者臨床癥狀及體征大部分好轉(zhuǎn)，PANSS評(píng)分減分率＞50%；有效：患者臨床癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，PANSS評(píng)分減分率＞25%；無(wú)效：患者臨床癥狀及體征無(wú)明顯改變，甚至有加重情況?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/該組例數(shù)×100%。④不良反應(yīng)：觀察記錄各組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括心動(dòng)過(guò)速、靜坐不能、嗜睡、肝功能異常、肌強(qiáng)直等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能

A組患者M(jìn)MSE量表的各維度評(píng)分均高于B組與C組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組患者與C組患者M(jìn)MSE量表的各維度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 臨床癥狀

治療前，各組患者PANSS評(píng)分各維度的分?jǐn)?shù)及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，A組PANSS評(píng)分的各維度分?jǐn)?shù)及總分均低于B組與C組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組與C組患者PANSS評(píng)分各維度的分?jǐn)?shù)及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 各組患者治療后MMSE評(píng)分的比較 （n =47，分，±s）

表2 各組患者治療后MMSE評(píng)分的比較 （n =47，分，±s）

注：?與A組比較，P ＜0.05。

組別 定向力 即刻記憶 延時(shí)記憶 注意力及計(jì)算力 語(yǔ)言及視空間能力A 組8.01±0.81 3.55±0.46 2.67±0.44 4.37±0.54 8.14±1.26 B組6.79±0.74? 2.47±0.32? 1.54±0.37? 3.14±0.53? 6.01±0.97?C組6.75±0.76? 2.53±0.36? 1.52±0.39? 3.11±0.57? 5.98±0.92?F值 40.603 36.873 51.607 47.268 58.647 P值 0.001 0.001 0.004 0.001 0.001

表3 各組患者治療前后PANSS評(píng)分的比較 （n =47，分，±s）

表3 各組患者治療前后PANSS評(píng)分的比較 （n =47，分，±s）

注：?與A組比較，P ＜0.05。

陽(yáng)性癥狀 陰性癥狀 一般精神病理癥狀治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后組別總分治療前 治療后A 組25.52±6.81 16.64±4.16 22.43±5.65 13.53±3.79 37.63±8.13 17.71±4.26 85.58±11.36 47.88±7.64 B組25.72±7.13 20.33±6.51? 22.37±5.72 16.24±4.81? 37.71±7.98 24.83±5.07? 86.21±11.79 61.40±8.49?C組25.88±6.96 20.47±6.32? 22.39±5.77 16.33±4.72? 37.84±8.06 24.79±4.98*? 85.83±11.47 61.59±8.53?F值 0.036 6.681 0.002 5.974 0.018 34.513 0.042 42.886 P值 0.969 0.002 0.999 0.003 0.992 0.000 0.965 0.000

2.3 臨床療效

治療后，各組患者的臨床療效總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.579，P=0.634）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)

治療后，各組患者均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，3組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.526，P=0.023），但B組的不良反應(yīng)發(fā)生率與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表5）。各組患者的不良反應(yīng)均較輕微，對(duì)癥治療或用藥時(shí)間延長(zhǎng)后均得到有效改善。

表4 各組患者治療后臨床療效的比較 [n =47，例（%）]

表5 各組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [n=47，例（%）]

3 討論

精神分裂癥是一種常見的多發(fā)精神類疾病，好發(fā)于青壯年人群。精神分裂癥患者常見伴隨癥狀為認(rèn)知功能障礙，據(jù)相關(guān)部分統(tǒng)計(jì)，精神分裂癥患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的概率為80%～90%[8]。有研究表示，認(rèn)知癥狀是精神分裂癥的原發(fā)癥狀之一，隨著病程的反復(fù)遷延，有部分患者會(huì)發(fā)生精神殘疾及衰退等，從而導(dǎo)致人格改變、社會(huì)功能下降，對(duì)患者的生活社交、正常工作造成嚴(yán)重影響[9]。

帕利哌酮是一種新型非典型抗精神藥物，其分子式為C23H27FN4O3，密度1.45 g/cm3，是利培酮代謝衍生產(chǎn)物，故抗精神分裂癥的機(jī)制與利培酮基本相似。目前關(guān)于帕利哌酮藥物作用機(jī)制的研究尚未清楚，多數(shù)研究認(rèn)為帕利哌酮符合非典型抗精神藥物的各種臨床前模型，與中樞多巴胺2（D2）和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體高效結(jié)合有關(guān)[10]。從理論上分析，帕利哌酮緩釋片在阻斷D2受體與5-HT2A受體方面弱于利培酮，故在改善精神分裂癥患者陰性、陽(yáng)性癥狀方面也會(huì)弱于利培酮。但實(shí)際上，帕利哌酮緩釋片使用了獨(dú)特的滲透泵藥物控釋技術(shù)，能準(zhǔn)確控制活動(dòng)藥物的釋放，延緩藥物在腸道內(nèi)的釋放，從而保證血漿內(nèi)血藥濃度處于穩(wěn)定狀態(tài)，降低24 h峰谷血藥濃度波動(dòng)。血藥濃度與大腦內(nèi)D2受體占有率有關(guān)，而帕利哌酮緩釋片能穩(wěn)定血藥濃度使其D2受體占有率均衡地維持在適當(dāng)?shù)闹委煷皟?nèi)，從而保持穩(wěn)定的治療效果。同時(shí)該藥物的釋放特性能減少濃度依賴不良反應(yīng)尤其是錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而使患者有較好的耐受性。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)帕利哌酮緩釋片可用于12～17歲兒童精神分裂癥的急性期和維持治療[11]。奧氮平是一種新的非典型神經(jīng)安定藥，屬噻吩苯二氮類衍生物，具有選擇性結(jié)合大腦邊緣系統(tǒng)D2受體和5-HT受體作用，能抑制大腦各種神經(jīng)通路，從而同步改善陽(yáng)性和陰性癥狀，目前已被歐美國(guó)家廣泛應(yīng)用于各種重癥精神病陽(yáng)性和陰性癥狀的治療。氨磺必利為苯甲酰胺的衍生物，是第2代抗精神病藥物，對(duì)多巴胺D2和D3受體有拮抗作用，低劑量時(shí)可緩解陰性癥狀，高劑量時(shí)可緩解陽(yáng)性癥狀。國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)研究認(rèn)為氨磺必利可作為急性分裂癥和需要長(zhǎng)期維持治療患者的一線用藥[12]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，各組患者的臨床總有效率比較無(wú)差異，說(shuō)明3種藥物治療首發(fā)精神分裂癥的療效相近。在臨床癥狀方面，A組患者治療后的PANSS評(píng)分低于B組與C組患者。說(shuō)明帕利哌酮緩釋片在陰性、陽(yáng)性癥狀及一般精神病理癥狀改善方面優(yōu)于另外兩種藥物。MMSE評(píng)分側(cè)重于大腦的認(rèn)知功能方面，排除了情緒及意識(shí)異常等因素的干擾，具有敏感性高、操作簡(jiǎn)單方便等優(yōu)點(diǎn)，常作為評(píng)估認(rèn)知功能的可靠工具[13]。本研究結(jié)果表明，A組患者M(jìn)MSE的各維度評(píng)分均高于B組與C組患者。說(shuō)明帕利哌酮緩釋片能有效改善首發(fā)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，有效防止精神分裂癥患者因社會(huì)功能衰退導(dǎo)致的精神殘疾，對(duì)提高患者預(yù)后生活質(zhì)量有積極意義。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，3組患者治療后的毒副反應(yīng)均為輕中度，患者均可耐受，說(shuō)明3種藥物治療首發(fā)精神分裂癥患者的安全性較好，同時(shí)也具有良好的服藥依從性。但從本研究結(jié)果看出，B組與C組患者的主要毒副反應(yīng)為肝功能受損，分析其中原因可能與帕利哌酮緩釋片主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝，而較少經(jīng)過(guò)肝臟代謝，對(duì)肝臟影響較少有關(guān)。

綜上所述，奧氮平、帕利哌酮緩釋片、氨磺必利治療首發(fā)精神分裂癥患者均能獲得理想療效，但帕利哌酮緩釋片在改善臨床癥狀，提高認(rèn)知水平方面的價(jià)值優(yōu)于奧氮平與氨磺必利，同時(shí)其主要通過(guò)腎臟代謝，很少經(jīng)肝代謝，可適用于肝功能受損患者。本研究為一項(xiàng)單中心、小樣本、回顧性分析研究，對(duì)很多因素均未進(jìn)行探討，因此，更可靠的數(shù)據(jù)和結(jié)論有待后續(xù)更大樣本量的前瞻性對(duì)照研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。