氧化苦參堿抗糖尿病作用的研究進(jìn)展

氧化苦參堿又稱苦參素（Oxymatrine），是一種具有多種藥理活性的生物堿，主要從傳統(tǒng)中草藥植物苦參（Sophora flavescens Ait）或廣豆根（S.Subprostrata Chun et T.Chen）中分離所得。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿具有抗肝纖維化、抗炎、抗凋亡、抗腫瘤、抗心律失常及血糖調(diào)節(jié)等作用，廣泛用于慢性乙型肝炎的治療及肥胖、糖尿病等相關(guān)疾病的輔助用藥[1～8]。然而，氧化苦參堿在糖尿病及其并發(fā)癥治療方面的研究尚存不足，相關(guān)糖尿病保護(hù)作用機(jī)制有待深入闡明。本研究主要對(duì)氧化苦參堿治療糖尿病相關(guān)保護(hù)作用系統(tǒng)綜述如下。

1 抗糖尿病引起的肝損傷作用

肝功能異常是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥（如糖尿病所致的肝纖維化及肝硬化），直接影響了機(jī)體的血糖穩(wěn)態(tài)，因此，保護(hù)肝臟的正常功能是糖尿病治療中的重要目標(biāo)。近來(lái)研究表明，氧化苦參堿可以對(duì)抗高血糖、高血脂等造成的肝損傷（肝纖維化及肝硬化），其作用機(jī)制涉及多種信號(hào)分子的表達(dá)調(diào)控，如可以抑制ApoE～（-/-）小鼠肝脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LPL、FAT/CD36的表達(dá)，上調(diào)線粒體蛋白CPT1、UCP2的表達(dá)及上調(diào)小鼠肝組織中PPARα（肝臟中脂肪酸氧化的關(guān)鍵調(diào)控因子）的表達(dá)[9～11]；而在我們最近的研究中發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以調(diào)節(jié)糖尿病大鼠肝臟組織中KSRP、PTEN 及AKT的表達(dá)，從而改善糖尿病大鼠的肝功能[12]。此外，還可以抑制糖尿病大鼠肝臟組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生[13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿聯(lián)合二甲雙胍對(duì)非酒精性脂肪肝有顯著療效且用藥安全，其作用機(jī)理可能與胰島素抵抗指數(shù)及血清TNF-α水平的下降有關(guān)[14]。由上可知，氧化苦參堿在抗肝纖維化方面具有較好的療效且研究廣泛，然而其在抗糖尿病肝損傷中的研究相對(duì)較少，有待進(jìn)一步深入研究。

2 改善糖尿病引起的心血管系統(tǒng)損傷

心血管系統(tǒng)損傷亦是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥（如高血糖所致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、動(dòng)脈粥樣硬化、血管負(fù)荷增高等），嚴(yán)重影響糖尿病的轉(zhuǎn)歸與發(fā)展，因此保護(hù)心血管系統(tǒng)是糖尿病治療必須面對(duì)的重要問(wèn)題。氧化苦參堿可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的自噬，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受高糖毒性影響，其作用機(jī)制涉及多種分子的表達(dá)調(diào)控，如可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞A2B受體的表達(dá)，降低CCL5、IL-1β和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)[15]及激活內(nèi)皮細(xì)胞MIF/mTOR 信號(hào)通路[16]。在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，氧化苦參堿可降低糖尿病大鼠的血壓，改善血管以及大動(dòng)脈的收縮、舒張功能，其機(jī)制涉及ERK、p38、JNK的磷酸化調(diào)節(jié)與細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β等表達(dá)調(diào)節(jié)[17]。此外，氧化苦參堿還有抗心臟纖維化和改善心功能的作用，其機(jī)制涉及TGF-β1/Smads 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[18]。上述研究有力地證明了氧化苦參堿可以多重調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，是一類潛在的心血管系統(tǒng)保護(hù)藥物。因此，我們推測(cè)氧化苦參堿對(duì)抗糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化有較好的療效，值得深入探討。

3 改善糖尿病引起的代謝障礙

3.1 改善胰島素抵抗胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理過(guò)程，改善胰島素抵抗是糖尿病治療的重要方案。體外細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可以明顯改善模型細(xì)胞的胰島素抵抗，增強(qiáng)其對(duì)胰島素的敏感性，其作用機(jī)制涉及多個(gè)信號(hào)分子的表達(dá)調(diào)控，如可以上調(diào)HL-7702 細(xì)胞中AKT 和GSK3α/β（胰島素信號(hào)通路的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白）的磷酸化[8]。在體動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿參與了胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵分子的表達(dá)調(diào)控，減少了糖尿病小鼠血液和肝臟組織中的游離脂肪酸含量[10]，從而改善胰島素抵抗，如可以降低糖尿病小鼠肝組織中JNK的磷酸化水平，減少TNF-α、IL-6 和IL-1β等炎癥因子的生成[19]，增加肝組織中PI3K、AKT的磷酸化，上調(diào)p-PI3K/PI3K 和p-AKT/AKT 比值[20]。氧化苦參堿還能降低甘油三酯和膽固醇的吸收及內(nèi)源性生成，從而解除甘油三酯、游離脂肪酸抑制組織利用葡萄糖，改善胰島素抵抗[21]。由上可知，氧化苦參堿可以多靶點(diǎn)對(duì)抗胰島素抵抗，因此，深入研究其對(duì)抗胰島素抵抗的作用機(jī)制在2 型糖尿病的防治中具有重要意義。

3.2 直接降血糖和血脂作用高血糖、高血脂是糖尿病的常見(jiàn)癥狀，因此，降血糖、降血脂是糖尿病治療過(guò)程中的重要目標(biāo)。氧化苦參堿可以降低糖尿病大鼠的血糖水平，其作用機(jī)制涉及胰高血糖素樣肽-1（L 細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素激素，可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌）的表達(dá)調(diào)控及胰島功能的改善，如Guo 等[21]發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿干預(yù)可以明顯增加糖尿病大鼠血清中胰高血糖素樣肽-1的分泌及可以保護(hù)胰腺的組織結(jié)構(gòu)，明顯增加胰島素的分泌[11，21]。此外，還發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以降低高脂血癥大鼠或糖尿病小鼠體內(nèi)的血脂水平，其機(jī)制涉及HDL 水平升高或脂肪細(xì)胞因子FGF-21的表達(dá)調(diào)控[22，23]。氧化苦參堿同時(shí)存在降血糖和降血脂作用，但其是否存在協(xié)同作用及其機(jī)制卻鮮有報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

4 對(duì)糖尿病腎病的改善作用

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的第二位原因，因此保護(hù)腎功能成為糖尿病治療的重要目標(biāo)。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可以有效改善和逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠腎臟的纖維化，延緩糖尿病腎病的惡化，其作用機(jī)制涉及許多信號(hào)分子的表達(dá)調(diào)控，如干預(yù)可以抑制腎臟組織中TGF-β1/Smads 信號(hào)通路，上調(diào)BMP-7、Smad2、Smad7 等分子的表達(dá)及減少Ⅳ型膠原蛋白的生成[24]； 還可以明顯降低糖尿病大鼠腎組織的氧化應(yīng)激水平，降低腎組織中晚期糖基化終產(chǎn)物、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子及炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，防止腎小球和腎小管發(fā)生結(jié)構(gòu)性病理改變[25，26]。 此外，氧化苦參堿還可以影響糖尿病大鼠腎組織的泛素化降解過(guò)程，對(duì)抗糖尿病腎纖維化，如可以下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎小管上皮細(xì)胞中TGF-β1 和E3 泛素連接酶Arkadia的表達(dá)，抑制Arkadia 泛素化降解SnoN 蛋白（TGF-β1/Smads 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要負(fù)調(diào)控因子），阻礙腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，延緩腎間質(zhì)纖維化發(fā)生[27]。由上可知，氧化苦參堿對(duì)抗糖尿病腎纖維化的作用機(jī)制十分復(fù)雜。鑒于其參與了TGF-β1/Smads 通路的調(diào)節(jié)，具有重要的應(yīng)用價(jià)值，值得深入研究。

5 改善糖尿病相關(guān)神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy）是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，其中遠(yuǎn)端感覺(jué)神經(jīng)病變最常見(jiàn)，占所有糖尿病神經(jīng)病變的50%以上，因此預(yù)防神經(jīng)病變是糖尿病治療中必須高度重視的問(wèn)題。氧化苦參堿具有較好的神經(jīng)保護(hù)作用，可以有效預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，如可以改善糖尿病大鼠的認(rèn)知功能，其作用機(jī)制涉及大腦皮層和海馬組織氧化應(yīng)激的減少、NF-κB 信號(hào)通路的抑制、Caspase-3 活性的降低及神經(jīng)細(xì)胞凋亡抑制等[28]。因此，氧化苦參堿可用于輔助治療高血糖及糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能下降。

6 對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜細(xì)胞的保護(hù)作用

糖尿病視網(wǎng)膜病變亦是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥。氧化苦參堿可以有效抑制高血糖所致的糖尿病視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制涉及抗氧化與抗炎作用，如可以上調(diào)Nrf2、SOD1、γ-GCS 及NQO1的表達(dá)水平，下調(diào)TNF-α、IL-1α及IL-6 等的表達(dá)水平[29]，這說(shuō)明氧化苦參堿保護(hù)視網(wǎng)膜的作用與NF-κB 表達(dá)調(diào)節(jié)有關(guān)。

綜上所述，氧化苦參堿是一種潛在的可用于糖尿病及其并發(fā)癥治療的有效藥物，具有很好的臨床應(yīng)用和研究?jī)r(jià)值。盡管目前針對(duì)氧化苦參堿治療糖尿病的研究日益增多，但其具體作用機(jī)制還未闡明。尤其是氧化苦參堿在對(duì)抗2 型糖尿病相關(guān)肝臟、腎臟及心肌細(xì)胞纖維化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞免受凋亡的機(jī)制研究方面還存在諸多不足，其保護(hù)作用是否涉及胰島素抵抗相關(guān)通路共同上游靶分子（如KSRP）的調(diào)節(jié)還有待進(jìn)一步探討。因此，為了加快氧化苦參堿治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床轉(zhuǎn)化，更多先進(jìn)技術(shù)和手段可用于其作用機(jī)制研究。