抗NMDAR腦炎并發(fā)隱球菌性腦膜炎一例

喻明 陳小容 李琳琳 何曉非 賀美文 李瑩 楊小芳

抗N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是由NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，常以發(fā)熱、頭痛為前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、意識(shí)水平下降或昏迷。隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的真菌感染，其在免疫功能低下時(shí)易發(fā)病，常以發(fā)熱、頭痛、嘔吐為首發(fā)癥狀?？筃MDAR腦炎并發(fā)隱球菌性腦膜炎目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，本文對(duì)作者醫(yī)院收治的1例抗NMDAR腦炎并發(fā)隱球菌性腦膜炎病例進(jìn)行報(bào)道。

1 病例報(bào)告患者女，60歲，因“頭痛6個(gè)月，頭痛加重伴有精神行為異常1個(gè)月”于2018-08-08入作者醫(yī)院。入院6個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，為陣發(fā)性頂枕部脹痛，程度較劇烈，感頸項(xiàng)強(qiáng)直，無(wú)視物模糊、惡心嘔吐，無(wú)畏寒發(fā)熱，無(wú)吞咽困難、飲水嗆咳及構(gòu)音障礙，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療(具體不詳)，上述癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，于2018-04-02入作者醫(yī)院治療，當(dāng)時(shí)查體：神清，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)正常，言語(yǔ)流暢，對(duì)答切題，雙側(cè)瞳孔等大等圓直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，感覺(jué)及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常，四肢腱反射(++)，病理征及腦膜刺激征陰性。頭顱CT未見(jiàn)明確異常，血常規(guī)、生化全套、免疫球蛋白(IgG、A、M)及補(bǔ)體C3、C4均正常，結(jié)核分枝桿菌基因、結(jié)核抗體和結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性，丙肝、梅毒和艾滋病病毒抗體均陰性，腦脊液檢查：腦脊液無(wú)色透明，壓力120 mmH2O(正常參考值范圍80～180 mmH2O)，白細(xì)胞250×106/L〔正常參考值范圍(0～5)×106/L〕，單核細(xì)胞數(shù) 95%，蛋白1.01 g/L(正常參考值范圍 0.15～0.45 g/L) ，葡萄糖及氯化物正常，抗酸桿菌染色、細(xì)菌涂片及墨汁染色陰性，腦脊液培養(yǎng)陰性，診斷為病毒性腦炎，予以阿昔洛韋(0.5 g 每8 h 1次)抗病毒治療3周后，患者頭痛稍好轉(zhuǎn)，于2018-04-29出院，出院后一直感頭痛，于2018-07-06頭痛加重，并出現(xiàn)精神行為異常，有幻覺(jué)、胡言亂語(yǔ)，無(wú)畏寒發(fā)熱，于2018-08-08再次入院。既往無(wú)鴿子飼養(yǎng)史、免疫抑制使劑用及家族遺傳病史。專(zhuān)科查體：意識(shí)模糊，雙側(cè)瞳孔等大等圓直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，四肢腱反射(++)，病理征及腦膜刺激征陰性。入院后輔助檢查，頭顱增強(qiáng)MRI、胸及全腹部增強(qiáng)CT均未見(jiàn)異常。8月9日腦脊液檢查：腦脊液無(wú)色透明，壓力130 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)150×106/L、單核細(xì)胞70%、多核細(xì)胞30%，葡萄糖1.72 mmol/L(正常參考值范圍2.5～4.4 mmol/L)、氯122.3 mmol/L(正常參考值范圍120～130 mmol/L)、蛋白1.00 g/L，抗酸桿菌染色、細(xì)菌涂片及墨汁染色陰性，腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)腦脊液細(xì)胞免疫表型未見(jiàn)白血病細(xì)胞，腦脊液脫落細(xì)胞未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，并外送腦脊液和血清到廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心做自身免疫抗體(包括抗NMDAR型抗體IgG、抗谷氨酸受體抗體IgG、抗富亮賴(lài)氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體IgG、抗γ-氨基丁酸B型受體抗體IgG、抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)2抗體IgG、抗IgLON5抗體IgG、抗二縮氨酸相似蛋白6抗體IgG、抗甘氨酸受體1抗體IgG、抗多巴胺受體2抗體IgG、抗谷氨酸脫羧酶2抗體IgG及抗代謝性谷氨酸受體5抗體IgG)檢測(cè)，并給予阿昔洛韋(0.5 g 每8 h 1次)抗病毒治療1周，頭痛及精神行為異常無(wú)好轉(zhuǎn)。8月16日收到外送檢查結(jié)果：腦脊液和血清抗NMDA型抗體IgG(++)，遂診斷為抗NMDAR腦炎，予丙種球蛋白(20 g 1次/d)聯(lián)合甲潑尼龍(1 g 1次/d)沖擊治療5 d，同時(shí)停用抗病毒治療，患者意識(shí)模糊轉(zhuǎn)為神志清楚，頭痛較前稍緩解。8月18日復(fù)查腦脊液檢查：腦脊液無(wú)色透明，壓力200 mmH2O，白細(xì)胞200×106/L，單核細(xì)胞90%，蛋白0.77 g/L，葡萄糖和氯化物正常，墨汁染色新型隱球菌2/200倍鏡下，腦脊液培養(yǎng)出新型隱球菌，遂診斷為抗NMDAR腦炎并發(fā)隱球菌感染，立即給予氟康唑(0.4 g 1次/d)聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體(30 mg 1次/d)抗真菌治療，患者頭痛緩解。于2018-11-03出院后繼續(xù)給予口服抗真菌藥物治療。2019-01-11復(fù)查腦脊液檢查：腦脊液無(wú)色透明，壓力100 mmH2O，白細(xì)胞30×106/L，單核細(xì)胞95%，葡萄糖 2.08 mmol/L、氯 124.4 mmol/L、蛋白0.6 g/L，墨汁染色涂片和腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液和血清抗NMDAR型抗體陰性。

2 討論目前抗NMDAR腦炎的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前認(rèn)為大部分與腫瘤有關(guān)，特別是女性患者合并有畸胎瘤。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)不伴有腫瘤的抗NMDAR腦炎患者增多，可能與感染、遺傳機(jī)制及免疫功能異常有關(guān)[1-2]。臨床表現(xiàn)多樣，分為4個(gè)階段：(1)前兆期(1周)：表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛等病毒感染癥狀；(2)精神癥狀期(1～3周)：出現(xiàn)妄想、行為異常、幻聽(tīng)、幻視等精神癥狀，可有癇性發(fā)作；(3)并發(fā)癥期(數(shù)周～數(shù)月)：出現(xiàn)癇性發(fā)作，運(yùn)動(dòng)異常和自主神經(jīng)功能障礙；(4)延續(xù)期(數(shù)月～數(shù)年)：可出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙、失控、沖動(dòng)和睡眠障礙，部分患者逐漸恢復(fù)，有的患者出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾或死亡。該病的診斷主要依賴(lài)腦脊液和/或血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性，臨床癥狀和抗體滴度有很好的相關(guān)性[3]。本病例診治過(guò)程中，經(jīng)腦脊液及血液抗NMDAR抗體檢查得以確診，目前未發(fā)現(xiàn)腫瘤及感染證據(jù)，發(fā)病機(jī)制不清，因此仍需長(zhǎng)期隨訪以進(jìn)一步明確。本病例兩次住院中，其臨床表現(xiàn)及腦脊液檢查，早期符合病毒性腦炎的特點(diǎn)，故臨床最初誤診為病毒性腦炎，給予抗病毒治療無(wú)明顯療效時(shí)，才考慮自身免疫性腦炎。由上可見(jiàn)，臨床擬診為病毒性腦炎給予抗病毒治療效果不佳時(shí)，應(yīng)警惕自身免疫性腦炎可能，盡早完善自身免疫性抗體檢查，避免漏診和誤診。

隱球菌性腦膜炎好發(fā)于免疫缺陷患者，尤其艾滋病患者，或有鴿子等鳥(niǎo)類(lèi)接觸史的患者，也可見(jiàn)于免疫正常和無(wú)鳥(niǎo)類(lèi)接觸史患者，免疫功能正?；颊咭部赡艽嬖跐撛诘拿庖哌z傳功能缺陷[4]。在非艾滋病感染患者中，隱球菌感染可能與某些基礎(chǔ)疾病有關(guān)，如自身免疫性疾病、淋巴瘤、器官移植等，使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等，這些也是隱球菌感染的可能危險(xiǎn)因素[5]。另有研究顯示，自身免疫性疾病患者中噬菌細(xì)胞及T細(xì)胞功能障礙與隱球菌感染密切相關(guān)，而與所服用的治療藥物無(wú)明確相關(guān)，自身免疫性疾病是隱球菌腦膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。由上可見(jiàn)，此例患者發(fā)生隱球菌感染可能與抗NMDAR腦炎體液免疫及細(xì)胞免疫功能障礙有關(guān)，推測(cè)其免疫功障礙增加了侵襲性隱球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，抗NMDAR腦炎早期可能與病毒性腦炎臨床表現(xiàn)相似，臨床應(yīng)予警惕。當(dāng)臨床擬診病毒性腦炎而抗病毒治療無(wú)效或病情加重，應(yīng)高度警惕抗NMDAR腦炎，盡早送檢血清及腦脊液抗NMDAR抗體，避免漏診和誤診?？筃MDAR腦炎并發(fā)隱球菌腦膜炎患者非常罕見(jiàn)，期望本例患者的診療經(jīng)驗(yàn)有助于臨床及早發(fā)現(xiàn)此類(lèi)疾病并提高其診療水平。