空氣污染與認知障礙的關(guān)系及其機制的研究進展

李婧婧 張巍

認知障礙是一組以認知缺陷為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，涉及許多腦部及軀體疾病。其中阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)及血管性癡呆(Vascular dementia，VaD)是兩種較為常見的腦部疾病類型。近年來，空氣污染物與包括AD在內(nèi)的多種認知障礙疾病的關(guān)系日益受到關(guān)注?？諝馕廴疚锸且环N復(fù)雜的混合物，包括懸浮的顆粒物質(zhì)(particulate matter， PM)、臭氧、硫氧化物、氮氧化物、揮發(fā)性有機化合物(如苯、甲苯和二甲苯)和金屬(如鉛、錳、釩和鐵)等，其常見的來源是化石燃料的燃燒和工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程。空氣污染與呼吸及心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)系已被充分證明，最近的研究表明空氣污染可能導(dǎo)致認知障礙疾病的患病風(fēng)險增加。本文將對空氣污染物與認知障礙疾病的關(guān)系及其潛在機制進行綜述。

1 空氣污染物與認知障礙疾病的關(guān)系

1.1 PMPM是由不同化學(xué)成分的液體和固體顆粒組成的混合物，目前將其中空氣動力學(xué)直徑小于2.5 μm的懸浮顆粒物定義為PM2.5。由于PM2.5顆粒細小，在大氣中停留的時間長，易于進入肺部，對人體造成的危害較大。

動物實驗和人類尸檢研究均表明PM暴露不僅會對大腦的血管造成破壞，還會通過循環(huán)或嗅覺神經(jīng)進入大腦[1-2]，誘導(dǎo)AD的發(fā)生[3]，參與包括引起β淀粉樣蛋白(β amyloid，Aβ)42水平升高、tau的過度磷酸化，形成神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)等過程，促進神經(jīng)元變性和死亡[2，4]。在Ailshire等[5]進行的一項大規(guī)模流行病學(xué)研究中，研究對象為近14 000名50歲及50歲以上的美國成年人，研究結(jié)果表明每年暴露于PM2.5越高者，其認知功能測試成績越差，尤其是代表癡呆早期癥狀的情景記憶功能明顯受損。

1.2 交通相關(guān)空氣污染幾乎所有交通相關(guān)空氣污染，包括二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)、氮氧化物、黑炭或交通顆粒物質(zhì)等的暴露均與認知障礙相關(guān)[6]。一項為期15年的前瞻性隊列研究評估了瑞典北部一個主要城市的居民長期暴露于交通相關(guān)的空氣污染物(主要是氮氧化物)與癡呆發(fā)病率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，在基線1806名參與者中，191人在試驗期間被診斷為AD，111人被診斷為VaD，且高水平暴露者比低水平暴露者癡呆的患病率更高，進一步證實交通相關(guān)的空氣污染是AD與VaD重要的危險因素之一[7]。

1.2.1NO2與一氧化碳(carbonic oxide，CO)：NO2和CO是交通相關(guān)空氣污染物的主要成分。有研究者對臺灣國民健康保險研究資料庫的數(shù)據(jù)進行分析，將NO2和CO劃分為4個濃度梯度，結(jié)果顯示隨著NO2和CO的暴露濃度的增加，患癡呆的風(fēng)險增加[8]。該研究結(jié)果表明兩種污染物可能以劑量依賴的方式增加了患癡呆的風(fēng)險。

1.2.2黑炭：黑炭是交通相關(guān)空氣污染的標志之一。研究表明暴露于黑炭與老年男性認知功能下降相關(guān)，黑炭濃度每增加1倍，研究對象簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination，MMSE)量表得分≤25分的幾率即可增加1.3倍[9]。這提示交通相關(guān)空氣污染物與老年人認知功能下降相關(guān)。

1.3 金屬關(guān)于金屬與認知障礙風(fēng)險之間的聯(lián)系，現(xiàn)存的證據(jù)相對較少。目前的研究表明，長期暴露于鉛、錳、鋁等金屬環(huán)境污染物中會增加認知障礙風(fēng)險?？諝馕廴疚镏械你U主要來自含鉛垃圾的焚燒、含鉛汽油的燃燒以及工業(yè)排放。鉛的神經(jīng)毒性現(xiàn)已得到確證，成人流行病學(xué)研究顯示鉛的累積暴露與認知功能的加速下降相關(guān)。此外，動物模型研究還表明早期接觸鉛與晚發(fā)性AD之間存在因果關(guān)系[10]。一項針對居住在俄亥俄州兩個城鎮(zhèn)的成年人進行的研究表明，工業(yè)來源的錳可對認知功能造成損害，且暴露于錳與工作表現(xiàn)、視覺空間記憶和語言技能降低有相關(guān)性[11]。一項對法國西南部近4000名老年人的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，攝入鋁達1 mg/d會使患癡呆的風(fēng)險增加1倍[11]。

1.4 臭氧一項隊列研究納入臺灣95 690例年齡≥65歲在2001年—2010年新診斷的AD患者，探討AD與長期暴露于臭氧及PM2.5的關(guān)系[12]，結(jié)果表明長期暴露于高于美國環(huán)保署現(xiàn)行標準的臭氧和PM2.5會增加罹患AD的風(fēng)險。

1.5 有機溶劑甲苯是目前最為常見的有機溶劑之一。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)暴露于甲苯與記憶障礙、抑郁和頻繁的頭痛有關(guān)[13]。然而，目前并沒有報道表明，長期暴露于油墨、染料、油漆等其他富含有機溶劑的環(huán)境中會影響認知障礙發(fā)生的風(fēng)險。

需指出的是，多種空氣污染物成分可為同一來源，甚至彼此之間存在化學(xué)反應(yīng)，這些污染物的水平通常在空間和時間上相互關(guān)聯(lián)相互影響，因而很難從生物學(xué)角度解釋每種污染物的獨立影響。

2 空氣污染與認知障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究

神經(jīng)影像學(xué)在一定程度上有助于深入了解認知障礙潛在的病理過程。長期暴露于空氣污染可能對于認知相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致認知障礙的發(fā)生。這些變化可以通過不同的磁共振成像(magnetic resonance imaging， MRI)技術(shù)進行檢測。

2.1 灰質(zhì)在老年人群中進行的關(guān)于區(qū)域腦容量的研究均未發(fā)現(xiàn)暴露于空氣污染物與皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)(如海馬、杏仁核和基底核)的容量之間存在顯著關(guān)聯(lián)[14]，但集中在灰質(zhì)方面的研究卻得出不同結(jié)果。在女性健康計劃記憶研究(the Women’s Health Initiative Memory Study，WHIMS)中，所收集的1365名長期暴露于PM(平均3年)的老年婦女(年齡71～89歲)的頭顱MRI數(shù)據(jù)，通過全腦基于體素的形態(tài)學(xué)分析顯示，暴露于PM2.5與背外側(cè)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)體積縮小相關(guān)，這些區(qū)域與較高級的認知功能相關(guān)，如工作記憶、情景記憶和執(zhí)行功能[15]。該研究結(jié)果提示長期接觸PM2.5可能加速老年婦女灰質(zhì)的喪失，而較低的灰質(zhì)體積則反映了神經(jīng)元的皺縮以及突觸棘、樹突分支、突觸數(shù)量的減少，這些改變均將嚴重影響認知功能。

2.2 白質(zhì)現(xiàn)有研究結(jié)果一致表明，空氣污染物可使腦白質(zhì)體積縮小。WHIMS研究結(jié)果顯示，與接觸PM較少的女性相比，在PM水平較高的區(qū)域生活至少6～7年的參與者腦白質(zhì)體積更小，且PM對白質(zhì)體積的影響主要集中在額葉、頂葉和顳葉，具有區(qū)域性分布特點[15]。白質(zhì)體積減小反映了少突膠質(zhì)細胞和/或髓鞘的損傷，這些改變均與認知功能減退有關(guān)。此外，白質(zhì)體積縮小可能使大腦的總?cè)萘恳部s小，這是年齡相關(guān)腦萎縮的一個標志[15]。

2.3 小血管病變有證據(jù)表明，包括梗死、白質(zhì)病變、微出血在內(nèi)的腦小動脈、小靜脈的病理改變在老年人群中很常見，并很可能與老年人的認知功能較差相關(guān)。一項納入236例認知障礙患者的臨床研究探討了居民與主干道路的距離以及PM2.5年平均水平與腦實質(zhì)分數(shù)、白質(zhì)高強度體積和大腦微出血之間的關(guān)系，結(jié)果并沒有觀察到兩者之間的聯(lián)系模式[16]。但在后續(xù)的研究中，納入1011名居住在新英格蘭地區(qū)的60歲以上的健康受試者，探討長期暴露于PM2.5與大腦總?cè)萘?、海馬體積、白質(zhì)高強度體積和隱源性腦梗死之間的關(guān)系，結(jié)果表明長期暴露于PM2.5與較低的大腦總?cè)萘亢透嗟碾[源性腦梗死相關(guān)[17]。

3 空氣污染物造成腦損害的途徑

目前尸檢結(jié)果已經(jīng)確認了人腦中存在PM[18]，提示空氣污染物可能直接損害腦組織。此外，空氣污染物可能通過引起心腦血管、肺及免疫系統(tǒng)的改變，繼而產(chǎn)生循環(huán)系統(tǒng)炎性介質(zhì)，間接損害腦組織[17-18]?，F(xiàn)有研究表明，空氣污染物可能通過以下途徑進入腦組織并造成損害。

3.1 呼吸道空氣污染物可能沉積于氣道及肺泡表面，被巨噬細胞吞噬并進入間質(zhì)，從而從呼吸道轉(zhuǎn)移到大腦。可溶性成分和非常小的顆粒也可通過呼吸道表面直接吸收進入體循環(huán)[19]，進而通過受損的血腦屏障等結(jié)構(gòu)進入腦組織造成損害。

空氣污染物還可以通過鼻腔嗅上皮直接運輸部分吸入的物質(zhì)，空氣污染物經(jīng)鼻黏膜、嗅神經(jīng)進入嗅球，進一步在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布于海馬等部位[1]。

3.2 血腦屏障空氣污染物可能通過損傷腦血管內(nèi)皮細胞從而改變血腦屏障的通透性，進而通過受損的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，在血腦屏障被破壞的情況下，循環(huán)系統(tǒng)炎性介質(zhì)也更容易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而對大腦產(chǎn)生影響。

3.3 胃腸道胃腸道是腦-腸軸一部分。空氣污染物也可以通過胃腸道中的感覺傳入信號與中樞神經(jīng)系統(tǒng)溝通。較大的PM顆粒不能進入肺部，而是通過吞咽進入胃腸道。位于腸道的迷走神經(jīng)背側(cè)核的感覺傳入通路可直接與腦干神經(jīng)元溝通，從而對大腦功能產(chǎn)生影響[2]。

4 空氣污染與認知障礙關(guān)系的機制

4.1 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激被認為是空氣污染物對心腦血管和呼吸系統(tǒng)造成損害的主要潛在機制[20-21]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)因為其具有高代謝需求、高能量消耗、廣泛分布的軸突和樹突狀網(wǎng)絡(luò)、細胞脂質(zhì)和蛋白質(zhì)含量高且缺乏抗氧化防御機制，因此在一定程度上易受氧化應(yīng)激作用的損傷[22]?？諝馕廴疚锬墚a(chǎn)生活性氧，消耗內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，改變線粒體功能，對脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和DNA產(chǎn)生氧化損傷[23]。已有研究表明，在AD特征性的神經(jīng)病理改變神經(jīng)炎性斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)中發(fā)現(xiàn)了氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加的證據(jù)[24]。

4.2 神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)小膠質(zhì)細胞是大腦固有的免疫細胞，是神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，其可產(chǎn)生白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2、干擾素-γ和包括過氧化氫、超氧化物和過(氧化)亞硝酸鹽等活性氧(ROS)類物質(zhì)[25]。小膠質(zhì)細胞過度激活及慢性活性狀態(tài)均會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，參與神經(jīng)元損傷的始動及放大過程[26]?，F(xiàn)有尸檢研究已證實AD患者腦中的小膠質(zhì)細胞被激活[2]，提示神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)可能參與了AD的發(fā)病過程。

4.3 腦血流的改變空氣污染物可通過上述氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管壁的ROS產(chǎn)生增多，一氧化氮(NO)是主要的血管舒張因子，ROS可通過改變作為NO的生物利用度或其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程等多種途徑直接改變血管功能或引起血管張力的改變，從而導(dǎo)致血管舒張功能障礙，使相應(yīng)區(qū)域腦血供減少。某些認知領(lǐng)域損害可用認知功能相關(guān)的腦區(qū)更易受到環(huán)境污染物的影響而出現(xiàn)腦血流減少進而引起相應(yīng)區(qū)域腦供血及供氧不足來解釋[27]。

4.4 AD生物標記物的變化Aβ42及過度磷酸化的tau分別是AD標志物-神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分，神經(jīng)病理學(xué)分析顯示生活在高污染環(huán)境中的人類尸檢腦組織中Aβ42及tau的表達增加。一些動物實驗結(jié)果也支持上述發(fā)現(xiàn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠吸入柴油機尾氣6個月后，腦組織中可檢測到Aβ42和tau水平明顯升高[28]。一項來自墨西哥的研究探討了柴油機尾氣對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，該研究中將終生暴露于嚴重的空氣污染物的居民(暴露組)和空氣污染水平較低的小城鎮(zhèn)居民(對照組)的腦組織樣本中Aβ42水平進行比較，結(jié)果表明暴露組神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中Aβ42積聚均明顯增加[29]。

綜上所述，臨床、影像學(xué)及分子生物學(xué)的研究均表明，多種空氣污染物與包括AD在內(nèi)的認知障礙性疾病的發(fā)生與進展存在相關(guān)性，并可引起腦灰質(zhì)、白質(zhì)及大腦總?cè)萘康母淖?，推測空氣污染物通過神經(jīng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦血流改變及神經(jīng)病理蛋白表達等多種途徑導(dǎo)致認知障礙。然而，目前關(guān)于空氣污染與認知障礙的研究主要集中在流行病學(xué)、動物實驗及尸檢，均未直接、動態(tài)地反映認知障礙患者腦內(nèi)相關(guān)機制的發(fā)生及進展過程，相關(guān)領(lǐng)域仍需深入研究。