心房顫動(dòng)患者卒中風(fēng)險(xiǎn)性別差異的研究進(jìn)展?

麥爾耶姆瓦熱斯 周鵬 李劍

心房顫動(dòng)(簡稱房顫)是臨床中最常見的心律失常,我國成人房顫患病率為0．2%,并且隨著年齡的增長而逐年增加,80歲以上人群的房顫患病率高達(dá)8．3%[1].房顫是缺血性腦卒中發(fā)生與復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加4~5倍[2],且與非房顫相關(guān)的卒中治療相比,房顫伴發(fā)的卒中患者預(yù)后更差,致殘率和病死率更高[3－4],因此,房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測有著重要的臨床意義.根據(jù)CHA2DS2G VASc評(píng)分,女性被認(rèn)為是房顫患者卒中的危險(xiǎn)因素,但目前仍舊存在爭議.筆者主要綜述房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的性別差異的國內(nèi)外研究進(jìn)展,望能對我國房顫患者卒中預(yù)測及預(yù)防提供一些參考.

1 房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對降低卒中發(fā)生率至關(guān)重要,同時(shí),根據(jù)患者基線特征對其進(jìn)行危險(xiǎn)分層是制定正確抗凝治療方案的基礎(chǔ)[5].在臨床實(shí)踐中應(yīng)用最多的房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)為CHADS2評(píng)分和CHA2DS2GVASc評(píng)分.CHA2DS2GVASc評(píng)分是對CHADS2評(píng)分的延伸.2009年,來自伯明翰大學(xué)心血管科學(xué)中心的Lip等[6]基于對歐洲房顫患者的大規(guī)模隊(duì)列研結(jié)果,在已有的CHADS2評(píng)分的基礎(chǔ)上提出了CHA2DS2GVASc評(píng)分,該評(píng)分包括心力衰竭(1分,C)、高血壓(1分,H)、年齡≥75歲(2分,A2)、糖尿病病史(1分,D)、卒中病史(2分,S2)、血管性疾病(1分,V)、年齡65至74歲(1分,A)及女性性別(1分,Sc).

2010年起,歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ESC)在房顫管理指南[7]中推薦使用CHA2DS2GVASc評(píng)分,并將根據(jù)評(píng)分得到的風(fēng)險(xiǎn)分層作為非瓣膜病房顫患者抗凝治療的指導(dǎo)基礎(chǔ),其中女性性別作為房顫患者卒中危險(xiǎn)因素之一,所占分值為1分.

2 房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的性別差異研究

首次提到女性房顫患者有更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)是在1988年,在對丹麥哥本哈根卒中發(fā)病率和卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素分析中,研究者發(fā)現(xiàn)女性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)比男性患者高,房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)可能存在性別差異[8].隨后Hart等[9]的研究得到了類似的結(jié)果,同時(shí)還證實(shí)女性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加與年齡有顯著相關(guān)性,尤其在年齡75歲或以上的女性患者中尤為明顯.

很多觀察性研究表明,女性是房顫患者卒中和其他栓塞性事件的主要危險(xiǎn)因素之一.Friberg等[10]研究了100 802名房顫患者,發(fā)現(xiàn)女性卒中發(fā)生率高于男性(女性6．5%/年,男性4．2%/年,P＜0．000 1),單因素風(fēng)險(xiǎn)比為1．47[95%CI,(1．40~1．54)],表明女性缺血性卒中的發(fā)生率比男性高47%,且CHADS2分層評(píng)分顯示女性卒中風(fēng)險(xiǎn)在所有評(píng)分層中都較男性高.Fang等[11]發(fā)現(xiàn),與男性相比,女性房顫患者的血栓栓塞相對風(fēng)險(xiǎn)增加了60%,特別是在年齡≥75歲的患者尤為明顯.Tsadok等[12]的回顧性觀察研究的結(jié)果也類似,該研究對年齡≥65歲39 398名男性和441 515名女性房顫患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析,在多變量Cox回歸分析中,發(fā)現(xiàn)女性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)比男性高(調(diào)整后的危險(xiǎn)比為1．14(95%CI,1．07~1．22,P＜0．001),按不同年齡組分析,當(dāng)年齡＜75歲時(shí),女性房顫患者卒中事件發(fā)生率(每年1．23%)與男性(每年1．20%)無顯著差異(P＝0．11),而在年齡≥75歲的房顫患者中,女性卒中發(fā)生率(每年2．38%)顯著高于男性(每年1．95%,P＜0．001),為了進(jìn)一步檢驗(yàn)?zāi)挲g在性別與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性中的影響,研究者設(shè)計(jì)了一個(gè)多因素模型,將年齡分為兩個(gè)組(＜75歲和≥75歲),并據(jù)此構(gòu)造了一個(gè)交互項(xiàng),在此模型中,性別G年齡間的交互作用是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的(P＝0．02),表明老年(≥75歲)女性是使女性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)較男性高的特定人群.

一項(xiàng)對丹麥全國注冊數(shù)據(jù)庫的臨床數(shù)據(jù)的研究[13]則認(rèn)為女性性別在房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)中的真正作用是一種“風(fēng)險(xiǎn)修飾劑”(risk modifier),是條件性卒中危險(xiǎn)因素,而非獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,研究者提出了一個(gè)獨(dú)立于性別以外的新型卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表CHA2DS2GVA評(píng)分(將性別分類從傳統(tǒng)CHA2DS2GVASc評(píng)分中移除).該研究的入選對象為1997年01月01日至2015年12月31日被確診的337 769名非瓣膜性房顫患者,研究伊始排除了正在服用口服抗凝藥物的患者,對最終入選的122 785名男性和116 886名女性患者分別計(jì)算CHA2DS2GVA評(píng)分,并在隨訪1年、5年后對缺血性卒中或全身性血栓栓塞事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),再對不同CHA2DS2GVA評(píng)分的房顫患者,將女性作為一個(gè)預(yù)后因素加入后計(jì)算絕對血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),最終發(fā)現(xiàn)隨訪5年后,在CHA2DS2GVA評(píng)分≥2的患者中,女性卒中風(fēng)險(xiǎn)高于男性(相對危險(xiǎn)度均＞1),且可認(rèn)為女性性別與卒中風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性(P＜0．001),而對于CHA2DS2GVA評(píng)分≤1或年齡小于65歲的患者,卒中風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著的性別差異.

Marzona等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析也支持這一結(jié)論,其中共納入了44項(xiàng)研究,包括993 603名患者(48．9%為女性),對各類研究數(shù)據(jù)匯總分析后,發(fā)現(xiàn)年齡的增加與不同性別房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)差異之間存在顯著相關(guān)性,認(rèn)為在房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中,女性性別可能起著“條件性卒中風(fēng)險(xiǎn)因素”的作用,即在特定年齡(≥65歲)下,房顫患者中女性的卒中風(fēng)險(xiǎn)高于男性,即在65~75歲患者和年齡＞75歲患者中,女性與男性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比分別為1．36(95%CI,1．21~1．53,P＜0．001)、1．27(95%CI,1．15~1．40,P＜0．001);而年齡小于65歲或沒有其他卒中風(fēng)險(xiǎn)因素存在時(shí),未發(fā)現(xiàn)顯著的性別對卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響[風(fēng)險(xiǎn)比為0．98(95%CI,0．83~1．16,P＝0．844)].此外,該研究對世界多個(gè)地區(qū)的患者進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)地理位置的不同也會(huì)造成卒中風(fēng)險(xiǎn)的差異;在歐洲,女性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性,而在中東和亞洲,女性和男性房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著差異,在亞洲患者中反而發(fā)現(xiàn)男性患者血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較女性更高.

3 基于我國人群的研究現(xiàn)狀

國外對房顫患者不同性別間卒中風(fēng)險(xiǎn)差異的研究資料較多,主要是基于歐美房顫患者的臨床數(shù)據(jù)的大樣本研究,這可能會(huì)對卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估有影響.Marzona等[14]的薈萃分析結(jié)果顯示在亞洲患者中,男女性房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(風(fēng)險(xiǎn)比為1．10,95%CI,0．91~1．12,P＝0．895),但中國在這方面的資料相對匱乏.一項(xiàng)中國急診室就診的房顫患者不同性別間臨床特征及治療現(xiàn)狀的差異的多中心臨床研究[15]提供了一些指導(dǎo),該研究將患者分成男女兩組,比較了兩組患者的基線特征等,對非瓣膜病房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用了CHADS2評(píng)分,入選的2015例房顫患者中,男性911例,女性1104例,得到研究對象的基線特征如下:與男性患者比較,女性平均年齡較大、體重指數(shù)偏低,合并心力衰竭、瓣膜病的比例高,而男性患者吸煙和合并冠心病及既往心肌梗死的比例則較女性更高.總體上,女性非瓣膜病房顫患者CHADS2評(píng)分高于男性,其中CHADS2評(píng)分≥2分的比例也高于男性.該研究結(jié)果呈現(xiàn)了我國急診心房顫動(dòng)的男、女患者間存在的臨床特征及治療上的差異,研究者認(rèn)為在這些患者中女性性別是一個(gè)卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子,但由于該研究僅局限于對臨床特征性別差異的橫斷面統(tǒng)計(jì),未對其他公認(rèn)的卒中危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整,因此無法確定在房顫伴發(fā)卒中患者中,使女性多于男性的因素是性別差異本身,還是不同性別組患者本身存在的除性別以外的其他卒中危險(xiǎn)因素.

4 房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)性別差異的機(jī)制研究

對不同性別間卒中風(fēng)險(xiǎn)差異的原因,有些學(xué)者認(rèn)為房顫對血流動(dòng)力學(xué)的影響可能存在著性別上的差異,尤其是絕經(jīng)后婦女血管和血流狀態(tài)上的變化可以導(dǎo)致女性患者左房血液淤滯比男性更嚴(yán)重[16－17],但目前還沒證據(jù)表明男女性左房血流動(dòng)力學(xué)有差異.還有一些學(xué)者認(rèn)為雌激素可能導(dǎo)致了女性血液高凝狀態(tài)并增加了靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[9,11],但這與房顫患者的相關(guān)性十分局限,因?yàn)樽渲酗L(fēng)險(xiǎn)大大增加的房顫患者大多數(shù)為已絕經(jīng)女性,且并未進(jìn)行激素治療.此外,有人認(rèn)為女性房顫患者的醫(yī)療管理與男性有差異,女性不適當(dāng)?shù)姆每诜鼓幨且粋€(gè)促成因素,這可以部分解釋她們卒中風(fēng)險(xiǎn)更高的原因[18].房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的性別差異還存在人種差異,這種性別差異可能是由多種卒中危險(xiǎn)因素綜合作用導(dǎo)致的,機(jī)制十分復(fù)雜,目前還沒有明確的解釋.

5 總結(jié)與展望

綜上所述,國外大量主要針對歐美人群進(jìn)行的臨床研究表明,總體上,女性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)較男性高,但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),這種性別差異主要是由高齡(≥65歲)女性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加造成的,并非在所有年齡組均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即女性性別對房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響具有顯著的年齡依賴性,存在性別G年齡交互作用,不是房顫患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.有基于亞洲人群的國外研究顯示,亞洲患者中女性因素對較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響不再明顯.目前還沒有基于我國人群的多中心、大樣本的相關(guān)研究.性別是否為房顫患者卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,我國人群的卒中危險(xiǎn)因素是否與歐美人群一致,這些問題還需要我們進(jìn)一步探索.