神經(jīng)副腫瘤綜合征

董會卿

神經(jīng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是一組與惡性腫瘤相關(guān)，非代謝感染、退行性、轉(zhuǎn)移性或醫(yī)源性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病受累的疾病。經(jīng)典的PNS包括了腦脊髓炎、邊緣性腦炎(limbic encephalitis， LE)、亞急性小腦變性、感覺神經(jīng)病、Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)、皮肌炎等[1]。目前認(rèn)為，部分PNS發(fā)生與腫瘤神經(jīng)元抗體相關(guān)，其病程特征通常是亞急性起病、進行性進展之后病情趨于穩(wěn)定。少數(shù)PNS病例可在原發(fā)性PNS后出現(xiàn)第二個PNS。PNS最常見的原發(fā)性腫瘤包括了小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)、卵巢癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胸腺瘤和淋巴瘤。PNS的癥狀通常出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤之前，因而易導(dǎo)致誤診。診斷PNS對于早期干預(yù)原發(fā)性疾病，穩(wěn)定和改善癥狀尤為關(guān)鍵。

目前普遍認(rèn)為PNS發(fā)病是由免疫介導(dǎo)的，原發(fā)性系統(tǒng)腫瘤表達了正常情況下僅表達于神經(jīng)元的蛋白，機體免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗神經(jīng)元抗體，從而導(dǎo)致臨床癥狀；這些抗體可以在血清和腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中檢測到。上述抗體可以作為識別PNS原發(fā)性腫瘤的生物標(biāo)記物，有助于診斷特定類型的腫瘤。自身免疫的遺傳易感性和/或前驅(qū)病毒感染可能對PNS發(fā)病有一定影響。然而，目前在一定比例病例中仍不能明確PNS的發(fā)病機制。

本文按照中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system， CNS)、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭和肌肉等受累解剖部位，綜合PNS疾病譜各相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀，對PNS的臨床特征(包括影像學(xué)特征)和相關(guān)抗體等的臨床意義及其相互聯(lián)系進行探討，希望對臨床診治PNS有所幫助。

1 副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration， PCD)

1.1 臨床特征PCD是最常見的CNS副腫瘤性神經(jīng)綜合征，其特征性表現(xiàn)是亞急性起病的軀干和肢體共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼震。約40%患者以非對稱性的共濟失調(diào)起病，隨著疾病的進展發(fā)展為對稱性受累[2]。通常數(shù)周內(nèi)進展為全小腦受累，個別情況下進展更快。在疾病的早期，CSF檢查可提示炎性反應(yīng)(白細(xì)胞計數(shù)升高、蛋白質(zhì)增加和鞘內(nèi)合成IgG升高)，但神經(jīng)影像學(xué)檢查正常；數(shù)月至數(shù)年后的晚期神經(jīng)影像學(xué)檢查常提示彌漫性小腦萎縮[3]。

1.2 相關(guān)抗體約60%的PCD與腫瘤神經(jīng)元抗體相關(guān)，少數(shù)病例與電壓門控性鈣離子通道(voltage-gated calcium channels，VGCC)抗體相關(guān)。最常見的腫瘤神經(jīng)元抗體為Yo、Hu、VGCC和VL2 /CRMP5抗體，Tr抗體較少見。Yo抗體陽性的PCD患者生存期明顯長于Hu抗體陽性患者(中位數(shù)分別是13個月和7個月)[4]。Yo抗體與乳腺癌或卵巢癌相關(guān)，Tr抗體與淋巴瘤相關(guān)[5]。

PCD相關(guān)抗體譜在臨床研究中不斷得到擴展。有研究者在2例合并PCD的黑色素瘤/卵巢癌病例中發(fā)現(xiàn)了浦肯野細(xì)胞蛋白抗體和碳酸酐酶相關(guān)蛋白(carbonic anhydrase-relatedprotein，CARP)Ⅷ抗體，其PCD發(fā)作與腫瘤復(fù)發(fā)同時出現(xiàn)；在2例PCD患者中發(fā)現(xiàn)了抗蛋白激酶Cγ(protein kinase Cγ，PKCγ)抗體，其中1例合并非SCLC，另1例合并肝膽管腺癌；在26例PCD合并卵巢癌患者中發(fā)現(xiàn)抗RhoGTP酶活化蛋白 26(anti-RhoGTPase-activating protein 26，ARHGAP26)抗體陽性[4， 6-7]。近年來抗體譜進一步擴展。研究發(fā)現(xiàn)，2例合并肺腺癌的PCD患者CSF中抗三重基序(tripartite motif-containing，TRIM)蛋白9和67自身抗體陽性[8]，其臨床表現(xiàn)均為亞急性重度小腦性共濟失調(diào)，且免疫調(diào)節(jié)治療和腫瘤治療無法緩解小腦癥狀；1例老老齡合并彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的PCD患者抗ZIC4自身抗體呈陽性，其PCD病程特點為隱襲起病、緩慢進展[9]；1例合并SCLC的PCD老年女性患者CV2/CRMP5及抗titin抗體均陽性，除PCD外，該患者還出現(xiàn)運動感覺神經(jīng)病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[10]。

特異性抗體與癌癥類型和神經(jīng)系統(tǒng)綜合征之間存在密切聯(lián)系。Yo抗體與乳腺癌或卵巢癌相關(guān)，Tr抗體與淋巴瘤相關(guān)[5]。卵巢癌或乳腺癌合并Yo抗體或霍奇金淋巴瘤合并Tr/DNER抗體的患者，小腦綜合征相對孤立。PCD并發(fā)卵巢癌或乳腺癌，或合并Ri抗體和SCLC時，可伴有眼震或其他眼肌運動障礙；也可能發(fā)生喉痙攣。PCD患者合并SCLC及Hu抗體，常合并彌漫性腦脊髓炎。PCD合并SCLC可能發(fā)展為LEMS，這些患者常伴有VGCC抗體陽性，但在一些不伴有腫瘤的小腦變性病例中也發(fā)現(xiàn)了VGCC抗體[11]，臨床應(yīng)注意鑒別。SOX-1抗體有助于識別PCD相關(guān)的隱匿性SCLC，該抗體對SCLC的特異性為100%，靈敏度為49%[12]。

然而，近40%的PCD患者抗體檢測結(jié)果是陰性的。臨床上，急性或亞急性起病的病程特點可作為PCD與慢性退行性疾病鑒別的依據(jù)；CSF和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有助于PCD與軟腦膜病變鑒別。同時，還應(yīng)考慮與維生素缺乏和藥物毒性(如苯妥英、阿拉伯糖苷C)所致的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征進行鑒別診斷。一項臨床研究分析了180例血清抗體陽性和39例血清抗體陰性PCD患者的臨床特征，兩組患者臨床特征相似，但原發(fā)性腫瘤譜不同，其中血清抗體陰性女性患者中淋巴瘤患病率較高而婦科腫瘤患病率較低；男性患者中，血清抗體陰性患者的非SCLC和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的患病率高于血清抗體陽性者[13]。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸PCD通常對治療反應(yīng)(包括腫瘤定向治療和免疫治療)欠佳，這可能與早期T細(xì)胞介導(dǎo)的不可逆性小腦浦肯野細(xì)胞損傷有關(guān)。盡管Hu或Tr抗體陽性的PCD患者較Yo抗體陽性PCD的殘疾風(fēng)險更低，但大多數(shù)患者會進展為依靠輪椅活動。強化住院康復(fù)訓(xùn)練對功能恢復(fù)具有一定作用。

2 LE

2.1 LELE通常指與腫瘤抗神經(jīng)元抗體(如Hu抗體)和細(xì)胞表面抗體〔α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)〕相關(guān)的LE，其他LE稱為特發(fā)性的LE[14]。LE的臨床特征是亞急性起病的短期記憶喪失、癲癇發(fā)作、易怒、抑郁和認(rèn)知能力下降。LE的臨床特征、相關(guān)的腫瘤和臨床轉(zhuǎn)歸取決于免疫反應(yīng)類型(細(xì)胞免疫或體液免疫)。SCLC患者的Hu抗體陽性時，LE很少是孤立存在的，通常合并彌漫性和多灶性腦脊髓炎。CV2/CRMP5抗體陽性的LE通常合并感覺運動神經(jīng)病、小腦性共濟失調(diào)、舞蹈病、葡萄膜炎和視神經(jīng)炎。Ma2抗體最常見于與睪丸生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)的LE，且合并下丘腦和腦干功能障礙的青年男性。此類LE綜合征由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，因此對治療反應(yīng)差。Ma2抗體陽性的LE患者中，約30%可通過腫瘤定向治療和免疫療法得到改善[15]。

2.2 細(xì)胞表面抗體相關(guān)LE綜合征此類綜合征具有一定特殊性，除LE的臨床癥狀外，每一種疾病均具有特征性表現(xiàn)。例如，AMPAR相關(guān)性LE具有明顯的精神癥狀，其中64%與副腫瘤有關(guān)。富含亮氨酸的失活神經(jīng)膠質(zhì)瘤-1(leucine rich glioma inactivated-1，LGI1)相關(guān)的LE通常與低鈉血癥有關(guān)，但僅不足10%的病例是副腫瘤性的。γ-氨基丁酸-B(in contrast gamma-aminobutyric acid-B，GABA-B)相關(guān)的LE通常早期伴有嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，其中約半數(shù)是與副腫瘤相關(guān)的[16]。LE合并周圍神經(jīng)過度興奮(Morvan綜合征)，是以神經(jīng)性肌強直、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)性疼痛為特征的腦炎。伴Morvan綜合征LE患者通常接觸素相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein 2 ，CASPR2)抗體陽性。CASPR2是CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘包裹的軸突表達的細(xì)胞表面蛋白，為VGCC復(fù)合物蛋白。這些患者中約40%合并胸腺瘤。這類患者對免疫治療反應(yīng)不佳，其原因目前尚不清楚[17]。

3 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)

3.1 臨床特征抗NMDAR腦炎是與細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)的最常見腦炎?？筃MDAR腦炎主要表現(xiàn)為精神癥狀，如記憶力減退、認(rèn)知障礙、精神病、癲癇發(fā)作、異常運動或昏迷。該病主要患病人群是年輕女性和兒童。約50%患者有前驅(qū)癥狀，包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐和上消化道癥狀?？筃MDAR腦炎以行為改變、記憶減退和精神癥狀起病為特征，之后常進展為重復(fù)性眼-口-舌運動障礙、假性節(jié)律性手臂和腿部異常運動、舞蹈手足徐動癥、動眼危象、角弓反張、肌張力障礙和全身強直，上述癥狀通常伴有進行性意識喪失(60%～70%)和自主神經(jīng)功能障礙(50%)。由于通氣不足和昏迷，患者通常需要重癥監(jiān)護。癲癇可發(fā)生在疾病過程中的任一階段。兒童患者癲癇發(fā)作和異常運動更常見，其他癥狀與成人相似。與成人相比，兒童常以運動異常、癲癇發(fā)作以及行為和語言改變起病。

CSF通常表現(xiàn)為白細(xì)胞計數(shù)輕度至中度升高、蛋白升高、鞘內(nèi)合成IgG和寡克隆區(qū)帶。超過90%的患者在急性期出現(xiàn)腦電圖異常，其中1/3表現(xiàn)出δ刷(為NMDAR腦炎的腦電圖特征)， 24%～60%出現(xiàn)癇樣表現(xiàn)。MRI表現(xiàn)通常是非特異性的，可能提示皮質(zhì)或皮質(zhì)下T2/FLAIR異常。

副腫瘤性NMDAR腦炎的原發(fā)性腫瘤具有一定年齡相關(guān)性，12歲以上，約50%患者合并單側(cè)或雙側(cè)卵巢畸胎瘤；更年輕的患者中僅有6%合并畸胎瘤；畸胎瘤在老年患者(>45歲)中罕見。此外，男性患者中，只有6%合并腫瘤，偶有淋巴瘤[16]。

檢測到靶向GluN1受體特定表位的IgG抗體可以輔助診斷抗NMDAR腦炎[18]。目前已有動物模型證實了該抗體的致病作用[19]，該抗體具有抗NMDAR腦炎特異性，不應(yīng)與靶向NMDAR其他亞基的抗體或IgA或IgM亞型的抗體相混淆。

3.2 治療與轉(zhuǎn)歸抗NMDAR腦炎的治療原則主要是摘除腫瘤和免疫治療，患者通常可以完全康復(fù)，且復(fù)發(fā)率較低。約半數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種免疫球蛋白和/或血漿置換治療反應(yīng)良好，其他患者需要利妥昔單抗和/或環(huán)磷酰胺治療。因為早期和積極的治療可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，目前有些醫(yī)學(xué)專家考慮將利妥昔單抗作為初始治療方案。

4 脊髓病

脊髓也是副腫瘤免疫反應(yīng)的攻擊目標(biāo)?？焖倨鸩?、進行性進展的脊髓病可能復(fù)發(fā)或為單相病程。據(jù)報道，抗Hu抗體陽性PNS患者可出現(xiàn)亞急性起病、孤立性累及脊髓前角運動神經(jīng)元的運動功能障礙[14]；Ducray等[20]報道的4例抗Hu抗體陽性PNS患者中3例患者的運動神經(jīng)元綜合征為第二個PNS。大多數(shù)脊髓病病例中，脊髓病同時合并其他神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(副腫瘤性腦脊髓炎)。然而，F(xiàn)lanagan等[21]的一項研究觀察了31例亞急性起病的PNS患者，此組患者大多發(fā)展為嚴(yán)重的孤立性脊髓病。其中15例患者CSF細(xì)胞增多；20例脊髓MRI顯示T2異常信號，病灶超過3個脊髓節(jié)段14例，對稱性累及灰質(zhì)或脊髓束15例，MRI釓劑增強13例；抗CV2/CRMP5抗體是最多見的抗體，SCLC和乳腺癌為最多見腫瘤；免疫療法和癌癥治療效果均不佳，26例接受治療的患者中只有3例恢復(fù)良好。

5 副腫瘤性周圍神經(jīng)病

副腫瘤性周圍神經(jīng)病綜合征主要包括副腫瘤性感覺神經(jīng)元病(paraneoplastic sensory neuronopathy，PSN)和自主神經(jīng)病(慢性假性腸梗阻)。

PSN的病程特征是亞急性起病、快速進展，表現(xiàn)為感覺異常和早期痛覺喪失，大多為不對稱或多灶性，以上肢更常見[14]。PSN患者腦神經(jīng)也可受損，表現(xiàn)為面部麻木、感覺性聽力障礙或味覺喪失。大多數(shù)PSN患者的神經(jīng)病變先于腫瘤癥狀。盡管PSN可能發(fā)生于腺癌、淋巴瘤和胸腺瘤等各類腫瘤中，但最常見的潛在腫瘤是SCLC 。約80%的PSN患者存在副腫瘤性自身抗體，以抗Hu抗體和抗CV2/CRMP5抗體最常見。

抗Hu抗體相關(guān)性PSN常累及CNS(腦脊髓炎)，約25%的病例表現(xiàn)為孤立性感覺神經(jīng)受累。當(dāng)抗CV2/CRMP5抗體陽性時，PSN常與小腦性共濟失調(diào)、LE或視神經(jīng)病變重疊。與抗Hu抗體陽性患者不同，抗CV2/CRMP5抗體相關(guān)的PSN常表現(xiàn)為混合性軸突和脫髓鞘性神經(jīng)病變，可有運動功能受累，以下肢多見，疼痛癥狀較少。

對于抗Hu抗體或抗CV2/CRMP5抗體陰性的感覺神經(jīng)元病患者，如果經(jīng)腫瘤治療后癥狀明顯改善，則支持PNS的診斷，否則不能確定其與腫瘤的相關(guān)性。原發(fā)性腫瘤很可能非常隱襲，需要注意篩查腫瘤，尤其是SCLC。如果懷疑PNS但未發(fā)現(xiàn)腫瘤，建議在神經(jīng)系統(tǒng)綜合征發(fā)作后3～6個月內(nèi)重復(fù)篩查，并于之后每6個月重復(fù)篩查，持續(xù)4年。

自主神經(jīng)病目前關(guān)注較少，臨床所見主要是慢性假性腸梗阻，相關(guān)機制尚不明確。

6 神經(jīng)肌肉接頭病

LEMS是罕見的自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，其典型臨床癥狀是進行性肌無力、自主神經(jīng)功能障礙(口干、勃起功能障礙和便秘)和反射消失。診斷LEMS應(yīng)基于臨床特征、肌電圖表現(xiàn)和VGCC抗體陽性。50%～60%LEMS病患者有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的SCLC及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。85%～90%的LEMS患者VGCC抗體陽性，副腫瘤性LEMS患者抗體陽性率幾乎達到100%。LEMS是VGCC抗體直接介導(dǎo)致病的，該抗體通過下調(diào)突觸前VGCC而減少乙酰膽堿釋放。此類抗體在自主神經(jīng)系統(tǒng)也有類似作用，體外實驗發(fā)現(xiàn)LEMS抗體可在副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)神經(jīng)元表面下調(diào)VGCC。現(xiàn)有研究表明，伴有LEMS的SCLC患者預(yù)后優(yōu)于不伴有LEMS的SCLC患者[22]，而且SCLC患者的免疫反應(yīng)可能抑制或清除腫瘤[23]。在非副腫瘤性LEMS患者中，HLA-B8-DR3-單倍型可能是遺傳易感因素[24]。

7 副腫瘤性肌病

25%的皮肌炎是副腫瘤性的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)皮肌炎綜合征特異性抗體Mi2、Jo1、SRP抗體，但仍不能明確腫瘤相關(guān)的抗體或生物標(biāo)志物。皮肌炎相關(guān)腫瘤最常見的是卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤[25]。初診皮肌炎時必須考慮廣泛性腫瘤篩查，以3年為周期重復(fù)篩查可以提高檢出率[26]。

綜上，PNS是一組免疫相關(guān)的臨床表現(xiàn)多樣的疾病譜。目前尚未能識別每種PNS的相關(guān)免疫反應(yīng)。已知PNS中，神經(jīng)元抗體的副腫瘤病因已得到證實，并能指導(dǎo)篩查腫瘤，此類抗體相關(guān)的綜合征通常對治療效果不佳，但早期啟動治療能夠穩(wěn)定或輕度改善癥狀；神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體與神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)，但不能指導(dǎo)確診是否患有腫瘤，相關(guān)綜合征治療效果好，癥狀可顯著改善或完全恢復(fù)。