糖尿病相關(guān)眼表疾病研究進(jìn)展

張 睿， 顧 操， 趙子暢， 趙世紅

海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院眼科，上海 200433

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種體內(nèi)胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所導(dǎo)致的以高血糖為特征的代謝性疾病，是全球患病率最高的系統(tǒng)性疾病之一[1-2]。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，2017年全球DM患病人數(shù)已達(dá)4.25億，預(yù)計到2030年和2040年將分別超過5.92億人和6.4億人[3]，而中國以1.144億的患病人數(shù)位居全球第一位[4]。糖尿病正成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

DM會導(dǎo)致各類并發(fā)癥的發(fā)生，如神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病和心血管疾病等[3]。目前糖尿病的眼部并發(fā)癥已成為發(fā)達(dá)國家致盲的主要原因。以往關(guān)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)的研究較多，人們對其已有相對深入的認(rèn)識[3,5]，而DM相關(guān)的眼表并發(fā)癥，包括角膜、淚腺和瞼板腺等，尚未得到充分認(rèn)識。有研究[5]表明，高達(dá)三分之二的DM患者在其患病期間會出現(xiàn)糖尿病性角膜病變，發(fā)生角膜神經(jīng)密度下降和敏感性降低等病理表現(xiàn)[6]，直接影響角膜上皮創(chuàng)傷愈合，并間接增加持續(xù)性角膜上皮缺損和角膜感染的發(fā)生幾率[7]，這些改變均可能導(dǎo)致失明，因此探討DM對眼表的影響至關(guān)重要。本文簡要概述DM與眼表之間的關(guān)系，并討論DM相關(guān)眼表疾病的治療方法。

1 糖尿病角膜神經(jīng)病變

糖尿病角膜神經(jīng)病變(diabetic corneal neuropathy, DCN)是常見的糖尿病眼部神經(jīng)并發(fā)癥，可使角膜感覺、營養(yǎng)及代謝功能發(fā)生障礙，易引起患者發(fā)生糖尿病性角膜病變(diabetic keratopathy，DK)。Schultz等[8]認(rèn)為, DM患者一生中發(fā)生DK的風(fēng)險為47%～64%。目前認(rèn)為，角膜神經(jīng)病變是導(dǎo)致角膜病反復(fù)發(fā)生、難治愈的根本原因。

1.1 DCN與DM周圍和自主神經(jīng)病變 無論在1型還是2型DM中都會出現(xiàn)一些角膜神經(jīng)參數(shù)的變化，如角膜基底神經(jīng)纖維密度、長度和分支密度的減少等，這均與DM周圍和自主神經(jīng)病變相關(guān)[9-10]。有研究[11]表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者角膜基底神經(jīng)纖維長度和分支密度明顯低于無DM患者和無糖尿病周圍神經(jīng)病變患者。Chen等[9]證實(shí)，利用角膜共聚焦顯微鏡(corneal confocal microscopy, CCM)測量的角膜神經(jīng)纖維長度的減少可預(yù)測糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展。2016年的一項(xiàng)薈萃分析[10]得出，使用CCM評估的角膜神經(jīng)纖維密度、長度和分支密度在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中均顯著降低，而CCM可用于早期發(fā)現(xiàn)DM周圍神經(jīng)病變的神經(jīng)損傷。并且Misra等[12]發(fā)現(xiàn)，使用CCM評估角膜基底神經(jīng)密度的變化優(yōu)先于神經(jīng)病變的臨床和電生理檢查所檢測到的其他功能的變化，角膜敏感性與自主神經(jīng)分析負(fù)相關(guān)，提示CCM和角膜敏感性檢測可作為評估糖尿病周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變的替代指標(biāo)。并且CCM評估的參數(shù)對糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷具有高度敏感性和特異性。因此，CCM是一種快速、無創(chuàng)、可靠的亞臨床糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷工具[10]。

DCN也屬于DM并發(fā)癥的一部分，氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制之一。在高糖環(huán)境時，線粒體產(chǎn)生的過多的超氧化物可損傷蛋白質(zhì)、破壞DNA、影響能量代謝及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時通過多元醇通路、己糖胺途徑、糖基化終末產(chǎn)物途徑及蛋白激酶C途徑等代謝通路的活化，最終引起神經(jīng)元損害[13]。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)及神經(jīng)遞質(zhì)，包括P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等，表達(dá)和功能的異常可導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)減慢, 神經(jīng)滋養(yǎng)血管破壞, 神經(jīng)受累[14-15]。其中神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)減少還可影響角膜上皮細(xì)胞的有絲分裂并降低其代謝, 從而減弱上皮功能和活力[16]。因角膜神經(jīng)系統(tǒng)病變較為復(fù)雜，其具體發(fā)展機(jī)制，還需進(jìn)一步研究。

1.2 DCN與DR 在1型DM患者中，CCM呈現(xiàn)出來的角膜細(xì)胞改變，包括上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞密度降低、角膜細(xì)胞密度增加、以及小神經(jīng)纖維的改變，如角膜神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)分支密度降低，神經(jīng)纖維長度和寬度降低[17]。該研究[17]還表明，發(fā)生視網(wǎng)膜病變后，糖尿病患者的角膜細(xì)胞和小神經(jīng)纖維病變嚴(yán)重程度增加。但Bitirgen等[18]發(fā)現(xiàn)，在無DR的2型糖尿病患者中也可以觀察到角膜神經(jīng)纖維密度、長度和分支密度的降低，并且隨著視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展而加劇。另有研究[19]表明，DCN與DR的病情嚴(yán)重程度具有顯著的相關(guān)性，隨著DR嚴(yán)重程度增加，DCN也逐漸加重，當(dāng)因屈光介質(zhì)混濁無法觀察到眼底病變時，DCN可作為DR病情程度預(yù)測指標(biāo)。DM患者在未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管病變時,已經(jīng)存在角膜神經(jīng)纖維的改變，該改變可作為早期干預(yù)DR的篩查指標(biāo)。因此，角膜神經(jīng)纖維的變化可預(yù)測糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，但仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 角膜異常

DM可引起角膜上皮細(xì)胞、角膜基質(zhì)和基底膜的改變，導(dǎo)致角膜上皮病變和粘連障礙[20]。此外，DM中角膜神經(jīng)的丟失可使神經(jīng)營養(yǎng)支持減少，加速上皮細(xì)胞的損失并減少增殖，導(dǎo)致異?；讓拥漠a(chǎn)生和上皮細(xì)胞與異常基底膜的粘附不足[2]。研究[21]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠模型中角膜傷口愈合延遲，伴有內(nèi)皮生長因子受體激活減少，此外還觀察到包括β-連環(huán)蛋白和閉鎖小帶-1的緊密連接蛋白的表達(dá)減少，表明糖尿病角膜中細(xì)胞與細(xì)胞的連接遭到了破壞。并且，高血糖可導(dǎo)致角膜厚度增加，緊密連接的破壞和基底上皮細(xì)胞的丟失，嚴(yán)重影響角膜上皮基底膜復(fù)合物的功能[22]。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中，其角膜基質(zhì)存在厚度可變的異常膠原纖維束。部分DM患者角膜上皮的基底膜和前彈力層連接能力較正常人差，特別是在角膜上皮修復(fù)時的滑動及有絲分裂過程中較慢，這可能是部分DM患者出現(xiàn)持續(xù)性角膜上皮缺損的病理基礎(chǔ)之一[24]。在誘導(dǎo)患有1型糖尿病的猴子中，也發(fā)現(xiàn)了相似的膠原纖維束[25]。重要的是，糖尿病性角膜基質(zhì)會積聚糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)，這可能導(dǎo)致膠原蛋白交聯(lián)，并引起中央角膜厚度增加，同時AGEs也可引起2型糖尿病小鼠和1型糖尿病大鼠角膜基質(zhì)中IV型膠原蛋白表達(dá)發(fā)生變化，導(dǎo)致細(xì)胞粘附受損，促進(jìn)凋亡和抗增殖途徑，導(dǎo)致角膜上皮受損[22]。Di等[26]證實(shí)，患糖尿病的小鼠角膜中多形核細(xì)胞的積累會形成過量的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子增多和傷口愈合延遲。因此，DM會嚴(yán)重影響角膜上皮屏障功能和角膜上皮愈合功能，這大大增加了眼表疾病的風(fēng)險，如眼干燥癥(dry eye disease，DED)、淺表點(diǎn)狀角膜炎、復(fù)發(fā)性角膜糜爛、持續(xù)性上皮缺損和神經(jīng)營養(yǎng)性角膜潰瘍等[5]。

3 眼干燥癥

DED是由于淚液的質(zhì)或量或流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定及眼表損害，從而導(dǎo)致眼部不適的一類疾病，患病率為5.5%～33.7%[27]，而DM患者中DED患病率可高達(dá)50%[28]。造成糖尿病性干眼病變的原因有很多，其中最常見的就是淚膜異常和瞼板腺功能障礙。

3.1 淚膜異常 糖尿病周圍神經(jīng)病變理論上可以增加DED的風(fēng)險，有約一半的DM患者會出現(xiàn)干眼癥狀[29]。Misra等[30]發(fā)現(xiàn)，DM患者淚膜穩(wěn)定性有一定程度受損。高血糖導(dǎo)致的淚腺微血管的損傷和糖尿病性自主神經(jīng)病變導(dǎo)致的淚腺神經(jīng)支配受損，均可以減少淚液的產(chǎn)生[31]。糖尿病周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的角膜神經(jīng)纖維密度下降,從而使得角膜的敏感性受損和反射性流淚減少。角膜的知覺減退可導(dǎo)致杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的黏蛋白減少，從而導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性降低[32]。DM患者淚液產(chǎn)生減少或淚液蒸發(fā)增加可導(dǎo)致淚液滲透壓升高。

3.2 瞼板腺功能障礙 瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)是一種慢性、彌漫性瞼板腺異常，其在DM患者中的患病率約為75%[33]。有研究[34]顯示，胰島素以劑量依賴方式刺激人瞼板腺上皮細(xì)胞的增殖，血糖過高可導(dǎo)致上皮細(xì)胞進(jìn)行性丟失，從而增加瞼板腺疾病的風(fēng)險。此外，DM患者脂質(zhì)層分布不均勻與DED具有顯著相關(guān)性[35]。MGD的發(fā)生與瞼板腺腺體分泌物中膽固醇的濃度升高相關(guān)，瞼板腺脂質(zhì)成分的改變打破了淚膜中脂質(zhì)層的穩(wěn)定性，同時也為細(xì)菌生長提供了環(huán)境，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，加重干眼的發(fā)生。眼干燥癥的嚴(yán)重程度與周圍神經(jīng)病變的程度和DR的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[36]。然而，隨著疾病時間延長，角膜敏感性降低，即使存在嚴(yán)重眼表損傷，患者通常也是無癥狀的，DM患者由于DED的存在進(jìn)一步增加了角膜上皮損傷的風(fēng)險。因此，對于DM患者，除了視網(wǎng)膜檢查外，還需要定期檢查眼表損傷和干眼癥狀。

4 結(jié)膜異常

結(jié)膜異常在DM患者中也很常見，包括結(jié)膜微血管改變、結(jié)膜毛細(xì)血管丟失、大血管擴(kuò)張、血管分布不均和杯狀細(xì)胞數(shù)量少[37]。患有眼干燥癥的DM患者的結(jié)膜還顯示出促炎細(xì)胞因子的增加[38]。在DM患者中結(jié)膜菌群存在異常，其主要細(xì)菌菌株是葡萄球菌[39]。

有研究[40]表明，在結(jié)膜小動脈中，非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者的血流速度明顯高于非糖尿病視網(wǎng)膜病變(no clinically visible diabetic retinopathy，NDR)的患者；在結(jié)膜小靜脈中，NPDR患者的靜脈血管直徑、血流量、血流速度均高于PDR患者。因此，對結(jié)膜血流動力學(xué)的評估或許有助于糖尿病微血管病并發(fā)癥的診斷評估和縱向監(jiān)測。

5 DM眼科手術(shù)

糖尿病性角膜的結(jié)構(gòu)和功能異常會增加手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險，即使采用改良的手術(shù)技術(shù)，DM患者在各類眼科手術(shù)，如白內(nèi)障、屈光手術(shù)、玻璃體切除術(shù)和全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(panretinal photocoa gulation, PRP)，術(shù)后發(fā)生角膜并發(fā)癥的風(fēng)險仍高達(dá)80%[41]。

有研究[23]表明，DM不僅會造成白內(nèi)障患者術(shù)后發(fā)生黃斑囊樣水腫和糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化等并發(fā)癥，還會增加角膜并發(fā)癥的風(fēng)險，如持續(xù)性角膜水腫和上皮傷口愈合延遲，并且DM患者在后彈力層角膜移植術(shù)中移植失敗的風(fēng)險較高。由于DM患者可能發(fā)生復(fù)發(fā)性糜爛、持續(xù)的角膜上皮缺損、上皮下生長、角膜炎、不良傷口愈合等，其角膜屈光手術(shù)的風(fēng)險更高。

使用耦合液和視網(wǎng)膜激光透鏡進(jìn)行氬激光光凝后，DM患者的角膜染色評分增加，角膜敏感性降低，淚膜破裂時間縮短，因此DM也是內(nèi)眼手術(shù)后發(fā)生DED的危險因素[42]。在某些情況下，LASIK可加重DR。僅對控制良好的DM患者且未診斷出DR才建議進(jìn)行LASIK手術(shù)[43]。這些研究結(jié)果均表明，任何一種眼科手術(shù)后，DM患者的角膜并發(fā)癥都應(yīng)得到特別關(guān)注，即使是微創(chuàng)手術(shù)。

6 糖尿病眼表并發(fā)癥的治療

與其他糖尿病并發(fā)癥一樣，嚴(yán)格控制血糖是預(yù)防和治療DM相關(guān)眼表疾病公認(rèn)的前提，也是必不可少的條件[2]。目前DM眼表并發(fā)癥的預(yù)防與治療方法主要是局部滴用人工淚液及局部使用抗炎藥物，如非甾體類抗炎藥、類固醇和環(huán)孢菌素A等，其有助于維持健康的眼表和清晰的視覺質(zhì)量，也可緩解眼表炎癥，促進(jìn)再上皮化[44]。隨著科技的進(jìn)步，新型有效的分子生物學(xué)治療方法開始涌現(xiàn)。

6.1 自體血清 自體血清含有大量的生長因子，有利于促進(jìn)角膜傷口愈合和神經(jīng)再生[2]。局部自體血清可加速DM患者玻璃體切除術(shù)后角膜上皮愈合[45]，局部應(yīng)用臍帶血清和血小板來源的血漿也被認(rèn)為是促進(jìn)角膜神經(jīng)再生和上皮愈合的有效方法[46]。

6.2 P物質(zhì) P物質(zhì)是一種11氨基酸的肽，存在于角膜感覺神經(jīng)中，屬于感覺神經(jīng)遞質(zhì)的速激肽家族[47]，可提供神經(jīng)營養(yǎng)支持并促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的增殖和遷移，以維護(hù)眼表健康[48]。P物質(zhì)可減輕高血糖引起的角膜上皮細(xì)胞凋亡，并通過神經(jīng)激肽-1受體信號通路加速角膜上皮愈合[2]。而胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)也可促進(jìn)角膜神經(jīng)的再生并可幫助維持眼表穩(wěn)態(tài)[49]。局部應(yīng)用P物質(zhì)和IGF-1衍生物可促進(jìn)糖尿病家兔的神經(jīng)營養(yǎng)不良性角膜病變中角膜上皮細(xì)胞的增殖和遷移[48]。

6.3 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶抑制劑可通過減弱山梨糖醇-醛糖還原酶途徑的激活來減少神經(jīng)損傷并促進(jìn)角膜上皮再生[3]，可有效改善DM患者白內(nèi)障手術(shù)后角膜上皮的損傷，提高角膜敏感性[50]，并促進(jìn)角膜上皮傷口愈合[51]。

6.4 神經(jīng)生長因子 NGF可通過杯狀細(xì)胞刺激受損神經(jīng)元的再生和黏蛋白的產(chǎn)生，改善角膜神經(jīng)病變的眼表完整性，提高角膜敏感性[52-53]。Park等[54]證實(shí)，局部NGF可緩解炎癥和高血糖誘導(dǎo)的人角膜上皮細(xì)胞凋亡。Kim等[55]表明，口服尼麥角林可促進(jìn)糖尿病大鼠角膜的創(chuàng)傷愈合，這可能與角膜和淚腺中NGF的增加有關(guān)。

6.5 其他物質(zhì) 抗氧化劑，如肌肽和β-胡蘿卜素，目前也被證實(shí)有利于預(yù)防DM相關(guān)的角膜病變[56-57]。Di等[26]研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕過度的炎癥反應(yīng)，激活角膜祖細(xì)胞，并增強(qiáng)糖尿病角膜上皮的愈合。

雖然基因、分子和干細(xì)胞治療[58]等實(shí)驗(yàn)性的項(xiàng)目已被開發(fā)，但許多問題亟待解決，如不同生物分子作用于糖尿病角膜病變的具體機(jī)制，究竟哪種影響因子在角膜病變過程中起主導(dǎo)作用，能否找到生物治療糖尿病眼表疾病的最優(yōu)組合，生物制劑應(yīng)用時可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)等。相信隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，這些問題都能被克服從而轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

綜上所述，DM對眼表完整性、角膜敏感性、角膜上皮再生、淚液產(chǎn)生和瞼板腺功能都有不利影響。糖尿病性角膜病變是很常見的眼部病變，其嚴(yán)重程度可以從輕度DED到致盲性的角膜潰瘍。糖尿病性角膜神經(jīng)病變常常發(fā)生在視網(wǎng)膜病變和糖尿病造成的身體其他部位的神經(jīng)病變之前，因此，使用CCM檢測出的角膜神經(jīng)叢參數(shù)改變是評估糖尿病性神經(jīng)病變的可行性較高的指標(biāo)之一。雖然目前存在一部分藥物可有效地預(yù)防和治療DM相關(guān)的眼表疾病，但仍需要進(jìn)一步地研究開發(fā)更好的治療方法。本文重點(diǎn)概述糖尿病與眼表疾病的相關(guān)性，旨在增強(qiáng)患者和醫(yī)療從業(yè)者對DM患者眼表疾病的認(rèn)識，對DM患者的優(yōu)化管理具有重要意義。