低劑量的毒物對生物有益？
——比較毒物的單相劑量效應(yīng)理論和雙相劑量效應(yīng)理論（2）

朱欽士 （美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第1 期第13 頁）

1.3 魚目混珠的同質(zhì)療法 同質(zhì)療法是由德國醫(yī)生Samuel Hahnemann（1755—1843）創(chuàng)立的。他發(fā)現(xiàn)在服用可治療瘧疾的金雞納樹皮后，能出現(xiàn)類似于瘧疾的癥狀。他讓一些人服用金雞納霜，也得到了類似的效果。這些事實(shí)使他推斷得到，金雞納霜之所以能治療瘧疾，是因?yàn)槠湓诟邼舛认履茉诮】档娜松砩袭a(chǎn)生和瘧疾同樣的癥狀 （that which can produce a set of symptoms in a healthy individual，can treat a sick individual who is manifesting a similar set of symptoms）。同質(zhì)療法（Homeopathy）這個詞源于希臘語homoios（相似）和patheia（患?。础跋嗨浦委熛嗨啤?，或者“以毒攻毒”。

根據(jù)這個理論，Hahnemann 將一些物質(zhì)高度稀釋后用于治病。在當(dāng)時醫(yī)學(xué)還相當(dāng)落后的情況下（例如用放血治?。?，這個簡單廉價的治療方法似乎取得了相當(dāng)不錯的效果，同質(zhì)療法也被推廣到許多國家。目前，同質(zhì)療法還在許多國家屬合法經(jīng)營，包括一些北美國家（例如美國和加拿大）、歐洲國家（例如英國、法國、德國）、俄國、南美國家（例如巴西和阿根廷）、亞洲國家（例如巴基斯坦），以及大洋洲國家（例如澳大利亞）等。

同質(zhì)療法理論的一些說法和毒物雙相劑量效應(yīng)相似，就連這2 種理論的名稱都有些相像（Homeopathy 和Hormesis）。例如2 種理論都認(rèn)為高濃度的毒物會引起疾病，而低濃度的毒物可治療疾病。治病的原理也是低濃度的毒物刺激身體的防衛(wèi)系統(tǒng)，從而消除傷害。不過同質(zhì)療法和毒物雙相劑量效應(yīng)之間的相似之處就到此為止，涉及具體的做法和這樣做的理論解釋，同質(zhì)療法和毒物雙相劑量效應(yīng)就彼此不同了。

要實(shí)現(xiàn)毒物的雙相劑量效應(yīng)，即在低濃度時刺激生物功能，而在高濃度時抑制生物功能，所用毒物的濃度必須在一定的范圍內(nèi)，而且在達(dá)到最大刺激效果之前，毒物的有利效果還會隨著濃度的增加而增加。例如姜黃素（curcumin）在低于1 μmol／L 時刺激蛋白體（proteasome）中糜蛋白酶的活性，并增加細(xì)胞中熱休克蛋白的數(shù)量，刺激作用隨濃度增加而增加。但是在10 μmol／L 濃度或以上時，姜黃素則有抑制作用，表現(xiàn)出典型的雙相劑量效應(yīng)。在1 μmol／L 的濃度下，每升液體中有大約有6×1017個，也就是60 億億個姜黃素分子，這就意味著每升溶液中至少要有6 億億個姜黃素分子（0.1 μmol／L）才能表現(xiàn)出明顯的刺激作用。這些分子與細(xì)胞上或細(xì)胞中的受體相互作用，激發(fā)生物反應(yīng)。

相反，同質(zhì)療法認(rèn)為，溶液的稀釋度越高，療效越強(qiáng)。一般的做法是先用乙醇提取“活性成分”，再用水多次稀釋。如果每次稀釋100 倍，稀釋的產(chǎn)物就用數(shù)字加后面的字母c 表示（c 表示centesimal），數(shù)字則表示稀釋的次數(shù)。例如稀釋1 次的產(chǎn)物叫做1c，濃度是原來的1／100，稀釋2 次的產(chǎn)物叫做2c，即稀釋了10 000 倍。一個12c 的產(chǎn)品，溶液被稀釋了1024倍。1 mol 的物質(zhì)有大約6.023×1023個分子，被稀釋1024倍后每升溶液中連1 個活性分子都不到。所以同質(zhì)療法的產(chǎn)品實(shí)際上就是水，不含任何活性分子。

這樣的產(chǎn)品是如何達(dá)到治療效果的呢？同質(zhì)療法的理論是，在每次稀釋時，都要劇烈搖晃和敲拍液體，這樣活性成分的信息就會“轉(zhuǎn)移”到水分子上而被“記憶”。被水分子“記憶”的活性分子的信息通過“精神牽引”與人的康復(fù)系統(tǒng)相互作用，起著順勢引導(dǎo)和順勢推動的作用，所以同質(zhì)療法又被譯為“順勢療法”。

根據(jù)同質(zhì)療法的理論，稀釋、震蕩、敲拍的次數(shù)越多，藥物的療效就越強(qiáng)。為了盡可能地提高療效，在多數(shù)情況下在藥店買到的同質(zhì)療法藥物的濃度是30c，即稀釋了1060倍的溶液。在這個濃度下，要在溶液中有哪怕一個活性成分的分子，也需要大約3×1034kg的水，是太陽質(zhì)量（1.989 ×1030kg）的15 000 倍。在沒有任何活性分子存在的情況下，據(jù)同質(zhì)療法的說法，“其藥理作用也不是藥物成分的化學(xué)作用，而是藥物的分子記憶信息及震蕩所產(chǎn)生的物理能量作用”。

雖然同質(zhì)療法和毒物雙相效應(yīng)都認(rèn)為療效是通過人體的修復(fù)系統(tǒng)其作用，但是雙相效應(yīng)是通過大量實(shí)際的活性分子與細(xì)胞相互作用，其機(jī)制可通過科學(xué)研究加以闡明；而同質(zhì)療法通過水分子的“記憶作用”把活性分子（在制劑中已經(jīng)不存在）的“物理能量”作用傳給細(xì)胞，卻是沒有科學(xué)根據(jù)的猜想，沒有任何科學(xué)研究能夠表明這種被水分子“記憶”的“物理能量”是什么。

雖然同質(zhì)療法可以在許多國家中合法實(shí)施，但是在科學(xué)界卻被認(rèn)為是偽科學(xué)，也“順帶”影響了容易與其混淆的毒物雙相劑量效應(yīng)被科學(xué)界所接受。再加上LNT 理論的統(tǒng)治地位，在20世紀(jì)的大部分時間內(nèi)，對毒物雙相劑量效應(yīng)的研究幾乎處于停滯狀態(tài)。

1.4 毒物雙相效應(yīng)理論的復(fù)蘇 大約從20世紀(jì)90年代開始，報(bào)道毒物雙相劑量效應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量開始增加，而且增加的速度越來越快。在20世紀(jì)80年代，與毒物雙相劑量效應(yīng)有關(guān)的文章每年只有10 篇左右，而在2017年的1年之內(nèi)，與毒物雙相劑量效應(yīng)的文章就超過9 300 篇。

2005年，美國馬薩諸塞大學(xué)毒理學(xué)家Edward Calabrese 及其同事搜尋了毒物學(xué)文獻(xiàn)中對毒物雙相劑量效應(yīng)的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)大約有5 600 篇文章。能引起雙相劑量效應(yīng)的因素有900 個左右，涵蓋各種彼此差異極大的化合物和物理因素。

根據(jù)這些文獻(xiàn)，能引起毒物雙相劑量效應(yīng)的因素包括電離輻射（X-射線、γ-射線、氡氣、巖石和土壤中的高放射性、核工業(yè)工作者、飛機(jī)駕駛員和空服人員、體檢和治療時所受的輻射等）、活性氧、限食、高溫、缺氧、缺血、機(jī)械傷害、重金屬（例如鎘和鉛）、化學(xué)毒物（例如戴奧辛dioxin、多環(huán)芳香碳?xì)浠衔?、乙醇、乙醛）、抗生素（例如紅霉素、鏈霉素）、抗病毒藥（例如膠霉毒素gliotoxin 及其類似物、香豆素calanolide、阿得福韋adefovir）、抗錐蟲和絲蟲藥物蘇拉民（suramin）、植物中的活性成分（例如白藜蘆醇resveratrol、姜黃素curcumin、番茄紅素lycopene、兒茶酚catechin、黃連素berberin）等。

實(shí)驗(yàn)生物包括所有重要的生物門類，包括植物、細(xì)菌、真菌、植物和動物中的線蟲、昆蟲、魚類、鳥類、鼠類、靈長類（包括人）。效應(yīng)指標(biāo)也多種多樣，包括生長速率、壽命延長、各種代謝數(shù)據(jù)、疾?。òò┌Y）發(fā)生率、免疫反應(yīng)和認(rèn)知能力等。對所有這些指標(biāo)的分析表明，毒物在低劑量范圍內(nèi)的刺激效應(yīng)幅度不大，一般比對照組高30%～60%，因此不容易被注意到或者測到。刺激劑量通常在所謂“無毒劑量”（no observed adverse effect level，NOAEL）到無毒劑量1／100 濃度的范圍內(nèi)。例如無毒劑量是10 μmol／L，刺激劑量通常在0.1～10 μmol／L 范圍內(nèi)。

這些事實(shí)表明，毒物雙相劑量效應(yīng)是生物界一種非常普遍的現(xiàn)象，各種指標(biāo)所表現(xiàn)的一致性也說明這些效應(yīng)與生物最基本的生理功能有關(guān)，即生物對不利因素攻擊的防御、適應(yīng)及修復(fù)功能。地球上的生物從誕生之日起，就一直處于各種有害因素的攻擊中。如果生物沒有防御和修復(fù)功能，而只能像汽車和衣服那樣被動地被這些因素傷害，而且傷害不斷積累，生物是不可能生存并發(fā)展到今天的。

這些文獻(xiàn)在報(bào)道毒物雙相劑量效應(yīng)的同時，還對低濃度毒物的刺激機(jī)制進(jìn)行了研究，取得大量的成果。例如研究發(fā)現(xiàn)，有超過30 種受體與毒物雙相劑量效應(yīng)有關(guān)，分別與細(xì)胞中不同的信號傳遞鏈相連，因此這些雙相劑量效應(yīng)可由不同的分子機(jī)制所引起，即沒有一個統(tǒng)一的機(jī)制。另一方面，不同的刺激因素又可通過同樣的分子機(jī)制來實(shí)現(xiàn)同樣的生理效應(yīng)，例如限食在動物身上所引起的延長壽命的效果也可由化學(xué)物質(zhì)白藜蘆醇實(shí)現(xiàn)，因?yàn)槎叨际峭ㄟ^去乙?；福⊿irtuin，在國內(nèi)也被譯為“延壽蛋白”）的信號通路起作用。這些研究使得毒物雙相劑量效應(yīng)的理論有了科學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持，與沒有科學(xué)根據(jù)的同質(zhì)療法相區(qū)別，從而可擺脫同質(zhì)療法理論的拖累，自己獨(dú)立發(fā)展。

由于在過去的20～30年中對毒物雙相效應(yīng)研究的巨大進(jìn)展和Calabrese 等科學(xué)家的大力推動，毒物雙相劑量效應(yīng)已逐漸被科學(xué)界和毒物監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)知，并得到一定程度的承認(rèn)。例如美國環(huán)境保護(hù)局（US Environmental Protection Agency，EPA）在評價化學(xué)物質(zhì)致癌性時，已開始考慮低劑量毒物的雙相效應(yīng)，并資助Calabrese 對有關(guān)文獻(xiàn)的研究，組織相關(guān)的學(xué)術(shù)會議。2018年，美國參議院環(huán)境與公共工程委員會（Senate Environment and Public Works Subcommittee）舉行聽證會，讓Calabrese 在聽證會上做批駁用毒物單相劑量效應(yīng)（LNT）的理論來預(yù)測低濃度毒物生理效應(yīng)做法的報(bào)告。Calabrese 還創(chuàng)建了“國際劑量反應(yīng)協(xié)會”（International Dose Response Society）及其專門的學(xué)術(shù)刊物《生物學(xué)、毒物學(xué)及醫(yī)學(xué)中的非線性效應(yīng)》（Nonlinearity in Biology，Toxicology，and Medicine），后改名為《劑量效應(yīng)》（Dose Response）。毒物雙相劑量效應(yīng)的理論被寫入一些毒物學(xué)教科書。法國科學(xué)院也認(rèn)為有足夠的證據(jù)表明毒物雙相劑量效應(yīng)確實(shí)存在，LNT 理論對低濃度毒物生理效應(yīng)的預(yù)測應(yīng)該被重新考慮等。所有這些活動都促進(jìn)了毒物雙相效應(yīng)研究的發(fā)展。

毒物雙相劑量效應(yīng)的理論也傳播到了中國，例如進(jìn)行放射研究的科學(xué)家開始使用這個理論以評估低劑量輻射對人類健康的影響；同濟(jì)大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院污染控制與資源化研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室林志芬教授的團(tuán)隊(duì)與Calabrese 教授合作，用毒物雙相劑量效應(yīng)理論詮釋傳統(tǒng)中藥用藥劑量的科學(xué)性。

但在目前，毒物雙相效應(yīng)理論并未被科學(xué)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)普遍接受。例如美國國家輻射防護(hù)和測定委員會（National Council on Radiation Protection and Measurements）就認(rèn)為沒有足夠證據(jù)證明有毒物雙相劑量效應(yīng)，有關(guān)當(dāng)局應(yīng)繼續(xù)使用LNT 理論做危險評估。社會上知道這個理論的人并不多。

毒物雙相效應(yīng)畢竟是生物對有害因素的反應(yīng)，與無生命的物質(zhì)所遵從的物理定律和化學(xué)定律不同。物理定律和化學(xué)定律是“放之四海而皆準(zhǔn)的”，無論在這個宇宙的什么地方，在相同的條件下就會發(fā)生相同的變化。但毒物雙相效應(yīng)卻不是嚴(yán)格的定律，也有例外。不是所有的物質(zhì)在高濃度時都有毒，例如呼吸的空氣中，80%是氮?dú)猓绱烁邼舛鹊牡獨(dú)鈱θ祟惖纳眢w并沒有毒性；水是地球上所有生命活動的介質(zhì)，對生物也沒有毒性，盡管水自身的“濃度”高達(dá)55.56 mol／L。毒物的含義對不同的生物不同。由于不同生物代謝方式的差異，有些毒物對某些生物有毒，對另一些生物就無毒。例如硫化氫對多數(shù)生物是有毒的，但是對把硫化氫當(dāng)“食物”的硫細(xì)菌就沒有毒；桉樹葉對人類有毒，對考拉就無毒；巧克力中的可可堿（theobromine）對人無毒，而對狗有毒；蛇毒（bungarotoxin）對人有毒，而對吃毒蛇的獴無毒。由于不同毒物起破壞作用的機(jī)制不同，生物對不同的毒物也有不同的應(yīng)對機(jī)制。

并不是所有的毒物都會引起雙相劑量反應(yīng)。在過去的100年中，由于科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，制造了大量新的化合物，其中有許多是對生物有毒的。這些化合物以前在地球上并不存在，也不被生物所“認(rèn)識”，因而沒有發(fā)展出對付它們的方法。例如在生產(chǎn)塑料時常使用的雙酚-A（biphenol-A），只要有少量進(jìn)入動物的身體，就能模仿雌激素的作用，擾亂生物的發(fā)育。由于雙酚-A 只是模擬雌激素的作用，它并不被生物當(dāng)作“毒物”，也不會激起對生物有益的反應(yīng)。

但是對于大量的天然毒物（在自然界中一直存在的毒物）來說，低濃度時激發(fā)有益的反應(yīng)還是一個相當(dāng)普遍的現(xiàn)象，特別是那些影響生命基本活動的毒物，例如電離輻射、活性氧、高溫、低溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、脫水等，就對所有的生物都有破壞作用。所以可將雙相劑量反應(yīng)當(dāng)作一個“準(zhǔn)定律”看待，給予足夠的注意和了解。

（待續(xù)）