妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤子宮病灶大出血的處理

王毛毛 李 力

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點室驗室

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是婦科常見的一類腫瘤，包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤以及上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，前兩者在臨床中更為常見。GTN可繼發(fā)于葡萄胎、流產(chǎn)、足月產(chǎn)、異位妊娠等，但其中約60%來源于葡萄胎［1］。GTN與其他婦科惡性腫瘤相比，具有血供更加豐富、侵蝕性更強的特點。當(dāng)腫瘤組織侵蝕或者行刮宮時，極易造成子宮內(nèi)病灶大出血，而一旦出血，常規(guī)的保守治療較難控制，部分患者甚至不得不切除子宮。指導(dǎo)患者避免劇烈活動可有效預(yù)防子宮病灶大出血。放射介入動脈栓塞術(shù)、手術(shù)治療是目前治療GTN子宮病灶大出血常用的方法，本文就這兩種主要治療方法的應(yīng)用效果、注意事項及出血處理后的治療研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 放射介入動脈栓塞術(shù)

ROSCH等［2］在1972年首次報道了1例43歲女性酒精性肝硬化患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血性休克后用選擇性動脈栓塞技術(shù)成功治療其胃腸道出血。這種新止血方法的出現(xiàn)使多種疾病引起的出血得以控制。近年來，放射介入動脈栓塞術(shù)在婦科亦已廣泛應(yīng)用。放射介入動脈栓塞術(shù)是指借助數(shù)字減影血管造影機（digital subtraction angiography，DSA），使用 Seldinger's技術(shù)穿刺患者右側(cè)腹股溝韌帶中點下0.5 cm股動脈波動最明顯的位置，將5F Cobra導(dǎo)管以及血管鞘置入；然后行DSA檢查顯示患者盆腔動脈走行、子宮動脈開口，掌握病灶主要供血動脈以及出血位置，借助導(dǎo)絲在供血動脈插入導(dǎo)管；再次使用DSA檢查，確定插管成功，利用合適的栓塞劑進(jìn)行栓塞。

1.1 不同放射介入動脈栓塞劑的特點及選擇

不同放射介入動脈栓塞劑優(yōu)缺點不同，臨床上可根據(jù)DSA顯示的血管分布情況、病灶大小、出血部位以及病灶側(cè)支循環(huán)等選擇不同栓塞劑，目前主要有以下幾種：⑴明膠海綿（absorbable gelatin sponge，AGS）。AGS是一類由豬皮明膠制備的蛋白膠類物質(zhì)，是質(zhì)輕軟而多孔的海綿狀物，具有吸水性，但不溶于水，在人體血管內(nèi)14～90 d可被完全降解，是一種具有較好止血作用的中效栓塞劑。AGS可通過機械性栓塞血管，減緩血流速度，引起血栓和炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管閉塞［3-4］。因AGS安全無毒、取材方便，故在臨床上應(yīng)用最廣泛。⑵聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）。PVA是一種永久性介入栓塞材料，進(jìn)入病灶供血血管后可造成血管狹窄、阻塞而徹底阻斷病灶血供，達(dá)到長效止血的目的。⑶彈簧鋼圈。彈簧鋼圈可根據(jù)造影機顯示的所需栓塞血管大小改變鋼圈大小，在體內(nèi)不易被吸收，是一種長效栓塞材料。⑷微囊或者微球微囊。微囊或者微球微囊可包裹甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等化療藥物，在栓塞止血的同時可治療疾病。值得注意的是，若患者病灶供血動脈較粗或存在較大的動靜脈瘺，應(yīng)采用一般適當(dāng)大小的彈簧鋼圈或者PVA［5］。

1.2 放射介入動脈栓塞術(shù)的注意事項

放射介入動脈栓塞術(shù)在搶救GTN子宮病灶大出血時對患者損傷小，且見效快，但應(yīng)注意其禁忌證與術(shù)后并發(fā)癥［6］。禁忌證主要有以下幾點：⑴凝血功能異常者，血小板＜50×109/L；⑵穿刺部位感染者；⑶嚴(yán)重的心血管疾病及肝腎功能不全者。術(shù)后并發(fā)癥主要包括以下方面：⑴血栓形成；⑵栓塞后子宮內(nèi)病灶缺血壞死，可出現(xiàn)吸收熱，但若體溫≥38℃，反復(fù)發(fā)熱持續(xù)時間長，可能為術(shù)后繼發(fā)感染；⑶栓塞后血供一過性中斷，可能出現(xiàn)腰骶部、臀部或者下腹部疼痛；⑷術(shù)后下肢制動、穿刺部位行加壓包扎，部分患者可能出現(xiàn)下肢酸脹不適。此外，在操作過程中術(shù)者應(yīng)熟練掌握盆腔內(nèi)血管的解剖結(jié)構(gòu)，同時具備良好的插管技術(shù)，選擇合適的栓塞劑及把握恰當(dāng)?shù)乃ㄈ麆┳⑸渌俣群陀昧康?，才能有效防止栓塞劑進(jìn)入卵巢血管，避免因手術(shù)損傷卵巢動脈而影響卵巢功能，甚至誘發(fā)卵巢早衰。

1.3 放射介入動脈栓塞術(shù)的應(yīng)用效果

放射介入動脈栓塞術(shù)的應(yīng)用效果主要有以下3個方面：⑴控制子宮內(nèi)病灶破裂后出血。GTN侵蝕性較強，子宮內(nèi)病灶有較多的新生血管和動靜脈瘺，易引起子宮穿孔，一旦病灶導(dǎo)致子宮穿孔，病灶破裂，將會出現(xiàn)嚴(yán)重的、致命性的出血，且常規(guī)保守治療效果極差［7］。動脈造影可快速確定病灶出血位置，將血管栓塞劑置入供血動脈后及時阻斷出血部位血供，使出血得以及時控制。放射介入動脈栓塞術(shù)操作簡單、方便，可迅速止血。對于突發(fā)、急性GTN子宮內(nèi)病灶大出血的患者，是一種有效、及時的止血方法，可有效挽回患者生命，也可使一些無法承受手術(shù)的患者獲得更多治療機會。HONGSAKUL等［8］回顧性分析18例因婦產(chǎn)科因素導(dǎo)致大出血而行子宮動脈和（或）髂內(nèi)動脈栓塞術(shù)的患者，所有患者均栓塞成功，其中16例患者最終獲得臨床成功，僅部分患者出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，包括盆腔疼痛和腹股溝血腫，其中GTN是最常見的大出血患者，說明經(jīng)皮動脈栓塞術(shù)是控制婦產(chǎn)科急性大出血一種高效、安全的治療方法。⑵減輕術(shù)中出血及病灶轉(zhuǎn)移。當(dāng)GTN因腫瘤較大、病灶侵蝕導(dǎo)致子宮穿孔大出血時，常需手術(shù)止血。但術(shù)中因出血較多，術(shù)野欠清晰，影響手術(shù)安全性及徹底性。同時值得注意的是，若于患者病情進(jìn)展時進(jìn)行急診止血手術(shù)，易引起腫瘤細(xì)胞擴散。若采用包裹有化療藥物的微球或者吸附化療藥物的AGS顆粒，可在止血的同時加大藥物在病灶局部的作用濃度，從而提高治療效果，減少腫瘤播散機會。⑶保留生育功能。對于年輕有生育要求的GTN患者，子宮病灶大出血后行放射介入動脈栓塞術(shù)不但可達(dá)到保留子宮的目的，同時也有利于后續(xù)化療。

2 手術(shù)治療

2.1 手術(shù)的適應(yīng)證

手術(shù)主要對控制大出血等并發(fā)癥、消除耐藥病灶、減少腫瘤負(fù)荷和縮短化療療程等方面有一定作用，在以下特定情況下應(yīng)用：⑴無生育要求的急性大出血患者，可立即行子宮切除術(shù)；⑵子宮內(nèi)有耐藥病灶的急性大出血患者，可根據(jù)是否有生育要求行子宮內(nèi)病灶局部切除術(shù)或全子宮切除術(shù)。耐藥性GTN是指患者在化療過程中，血β-hCG無明顯下降，部分患者反而上升，影像學(xué)檢查表明病灶未縮小或病灶增大甚至出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移灶。大部分學(xué)者認(rèn)為若2～3個療程化療后患者血β-hCG下降≤10%，提示可能出現(xiàn)耐藥?；煼桨覆划?dāng)、藥物劑量不足、療程不足、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移、存在頑固巨大病灶等因素均可致耐藥產(chǎn)生。LURAIN等［9］觀察手術(shù)在50例GTN接受EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/環(huán)磷酰胺+長春新堿）為主的化療治療中的作用，發(fā)現(xiàn)化療輔助手術(shù)治療的24例患者中21例（87.5%）治愈。DOUMPLIS等［10］亦報道25例GTN患者中，接受全子宮切除術(shù)的患者治愈率為88%。由此可見，手術(shù)對子宮病灶大出血且存在耐藥病灶的GTN患者至關(guān)重要。

2.2 手術(shù)方式及注意事項

對于有生育要求的年輕患者，若血hCG水平不高、耐藥病灶為單個及子宮外轉(zhuǎn)移灶已控制，可考慮行病灶切除術(shù)。一旦出現(xiàn)子宮病灶急性大出血尤其是確定子宮破裂的患者，應(yīng)首選急診手術(shù)，開腹探查后對破裂口病灶清創(chuàng)止血，斜型切除病灶至距離正常組織2 cm后縫扎修補。hCG未降至正?；蜃畹忘c時不主張直接行手術(shù)治療，特別是對于宮旁血運豐富的組織切除，應(yīng)盡早開始聯(lián)合化療［11］。無保留生育要求的患者可行全子宮切除術(shù)，無卵巢癌家族史者可保留雙側(cè)卵巢［12］。但是術(shù)后患者均應(yīng)聯(lián)合化療。對于盆腔血供豐富，出血量大而影響術(shù)野，手術(shù)難度增加，腫瘤易血行轉(zhuǎn)移的擬行全子宮切除術(shù)患者，應(yīng)注意高位結(jié)扎卵巢動靜脈，游離輸尿管至膀胱水平，切除干凈宮旁靜脈叢；無陰道轉(zhuǎn)移的患者不需切除過多陰道；GTN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較罕見，因此術(shù)中無需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。

2.3 手術(shù)治療的效果

EYSBOUTS等［13］回顧性分析1977—2012年109例GTN患者，發(fā)現(xiàn)行子宮切除術(shù)后15.8%有轉(zhuǎn)移灶的患者與66.2%病灶僅限于子宮的患者均可獲得完全緩解，其中病灶局限的患者行手術(shù)切除后，平均治療時間較單純化療組明顯縮短（3.2周vs 8.0周，P=0.01），平均化療周期亦明顯減少（1.5周 vs 5.8周，P＜0.01）；而對于有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的患者，行子宮切除術(shù)可降低化療耐藥病灶的腫瘤負(fù)荷，延長患者生存期。因此，對于無生育要求、存在耐藥病灶的患者，一旦出現(xiàn)腫瘤破裂出血，應(yīng)首選子宮切除術(shù)。GTN的原發(fā)病灶大多局限于子宮內(nèi)，子宮切除術(shù)切除原發(fā)病灶可減少再轉(zhuǎn)移機會，縮短化療時間，減少化療療程。萬小云等［12］認(rèn)為GTN患者行局部子宮病灶切除術(shù)后80%的患者仍可妊娠。對于有生育要求的耐藥性GTN患者，局部病灶切除術(shù)亦是有效的治療方案［14］。

3 子宮病灶大出血處理后的繼續(xù)治療和臨床意義

GTN中侵蝕性葡萄胎的治療主要參考絨毛膜癌。絨毛膜癌患者治療前應(yīng)嚴(yán)格按照FIGO分期和預(yù)后評分系統(tǒng)進(jìn)行分期和評分，其中低?；颊呤侵窮IGO預(yù)后評分＜7分的患者；高?；颊咧割A(yù)后評分≥7分的FIGOⅡ～Ⅲ期患者及任何評分的FIGOⅣ期患者；極高危患者指病灶全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后評分＞12分的患者。控制GTN子宮病灶大出血后，應(yīng)嚴(yán)格按照FIGO預(yù)后評分接受不同治療方案。

3.1 低危GTN患者的治療

低危GTN患者首選單藥化療，可選擇使用甲氨蝶呤、放線菌素D、氟尿嘧啶。若單藥化療有效，但出現(xiàn)不可承受的化療毒副反應(yīng)或者化療后血β-hCG不能降至正常，且hCG＜300時，可考慮更換藥物繼續(xù)單藥化療。但是，當(dāng)單藥化療無效，即hCG上升或者發(fā)現(xiàn)新病灶，或者患者對兩種單藥化療方案效果均不佳，可改用聯(lián)合化療方案。對于預(yù)后評分為5～6分或者病理診斷為絨毛膜癌的低?；颊撸痪€單藥化療失敗的風(fēng)險明顯增高，可按照預(yù)后評分高?；颊叩姆桨钢苯舆x用聯(lián)合化療。低?；颊咄Ｋ幹刚鳎好恐軝z測1次血hCG，連續(xù)3次檢測結(jié)果陰性后應(yīng)至少給予1個療程的鞏固化療；化療過程中若hCG下降緩慢和病變廣泛，通常給予2～3個療程鞏固化療。

3.2 高危GTN患者的治療

高危GTN患者治療以聯(lián)合化療為主，結(jié)合手術(shù)、放療等綜合治療。聯(lián)合化療方案選擇EMA-CO方案或者以氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療方案。EMA-CO方案耐受性較好，常見的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、肝腎功能損害。其中骨髓抑制可通過重組人粒細(xì)胞集落刺激因子逆轉(zhuǎn)和預(yù)防，給予預(yù)防性止吐藥物也可使此方案的藥物劑量得以保證。高?；颊咄Ｋ幹刚鳎好恐軝z測1次血hCG，連續(xù)3次陰性后應(yīng)給予3個療程的鞏固化療。若多次化療后肺部存在孤立耐藥病灶，可考慮行肺葉切除術(shù)。肺葉切除術(shù)指征：患者全身情況良好、原發(fā)病灶得以控制、無肺部以外轉(zhuǎn)移病灶、hCG接近正常水平。若患者存在外陰、陰道、宮頸等轉(zhuǎn)移灶急性出血，可考慮采用放療止血。對于腦部或者肝臟等器官有轉(zhuǎn)移灶的患者，亦可考慮輔以放療。但是應(yīng)注意單純放療僅可作為輔助治療，必須聯(lián)合化療才可取得理想的療效。

3.3 極高危GTN患者的治療

極高危GTN患者的首選化療方案為EMA-CO方案和EMA-EP方案。但對于腫瘤負(fù)荷高、全身情況差的極高危患者，直接給予標(biāo)準(zhǔn)化療可能會引起嚴(yán)重的骨髓抑制，導(dǎo)致出血、感染，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭。因此，可選擇使用低劑量的EP方案過渡，即在第1天和第2天給予依托泊苷100 mg/m2、順鉑20 mg/m2，每周重復(fù)，治療1～3周后再開始常規(guī)化療方案。極高?；颊咄Ｋ幹刚鳎好恐軝z測1次血hCG，連續(xù)3次檢測結(jié)果陰性后應(yīng)給予4個療程的鞏固化療。極高危患者轉(zhuǎn)移灶治療方案與高?；颊呦嗤?。所有類型GTN在結(jié)束治療后均應(yīng)嚴(yán)密隨訪5年，第1年每月隨訪1次，第2～3年每3個月隨訪1次，之后每年隨訪1次。隨訪第1年內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格避孕。

4 小結(jié)

GTN子宮病灶大出血應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行個體化治療，選擇安全、有效的治療方案。放射介入治療與手術(shù)治療技術(shù)已較成熟，但各有利弊。前者操作方便，但對于出血量較多的患者可能難以達(dá)到滿意的止血效果；后者止血徹底，但對患者創(chuàng)傷相對較大。選擇恰當(dāng)?shù)闹寡椒?、合理的化療方案以及治療后的?yán)密隨訪都對GTN患者預(yù)后有重要影響。