妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療毒副反應(yīng)及處理

鐘 蘭 尹如鐵

作者單位：610041 成都 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是一組由異常增生的滋養(yǎng)細(xì)胞所形成的惡性腫瘤，可發(fā)生在葡萄胎妊娠或非葡萄胎妊娠之后。GTN包括以下幾種組織學(xué)類(lèi)型：侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。治療原則以化療為主，必要時(shí)輔以手術(shù)、放療等。低危患者首選單藥化療，高?；颊哌x擇聯(lián)合化療。2018年FIGO癌癥報(bào)告指出，0～4分患者可選擇單藥化療，常用藥物包括甲氨蝶呤、放線菌素D、5-氟尿嘧啶（5-FU）等，而5～6分及病理診斷為絨毛膜癌的患者建議選擇聯(lián)合化療［1］。EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌D/環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿）方案在很多國(guó)家是高危GTN患者的首選治療方案。我國(guó)學(xué)者建立了基于5-FU的單藥及聯(lián)合化療方案，2000年后又以氟脲苷代替5-FU，主要包括FAV（氟脲苷+放線菌素D+長(zhǎng)春新堿）方案和FAEV（氟脲苷+放線菌素D+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿）方案［2-3］。對(duì)于極高危患者，指南建議EMA-EP（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/依托泊苷+順鉑）方案作為初始化療方案，也可選用TE/TP（紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+順鉑）、FA（氟脲苷+放線菌素D）、FAEV、MBE（甲氨蝶呤+博來(lái)霉素+依托泊苷）、ICE（異環(huán)磷酰胺+順鉑/卡鉑+依托泊苷）、BEP（博來(lái)霉素+依托泊苷+順鉑）等方案［4］。以上化療方案的主要毒副反應(yīng)有骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能損傷及黏膜損傷，少見(jiàn)的毒副反應(yīng)有心肺毒性及神經(jīng)毒性等［5］。嚴(yán)重的毒副反應(yīng)可能導(dǎo)致化療時(shí)間延遲、藥物劑量降低，最終降低化療效果，影響患者預(yù)后。因此，提高對(duì)化療相關(guān)毒副反應(yīng)的認(rèn)識(shí)對(duì)提高患者治愈率及生活質(zhì)量尤為重要。本文就GTN的化療毒副反應(yīng)及處理研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血液毒性及處理

化療藥物最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，GTN化療藥物如烷化劑類(lèi)（環(huán)磷酰胺）、嘧啶類(lèi)似物（5-FU）、甲氨蝶呤等具有骨髓毒性作用，常引發(fā)各系造血祖細(xì)胞耗竭而致急性骨髓抑制，可表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、血小板減少或貧血，以上3種情況可單獨(dú)出現(xiàn)，也可同時(shí)出現(xiàn)。骨髓抑制可能導(dǎo)致化療時(shí)間延遲、藥物劑量降低，最終降低化療效果，影響患者預(yù)后。

1.1 中性粒細(xì)胞減少

中性粒細(xì)胞減少與使用藥物種類(lèi)和劑量相關(guān)。使用細(xì)胞周期特異性藥物（如5-FU）后7～14 d，外周血中性粒細(xì)胞數(shù)目會(huì)出現(xiàn)低谷，14～21 d逐漸恢復(fù)。而在使用細(xì)胞周期非特異性藥物（如環(huán)磷酰胺）時(shí)，中性粒細(xì)胞減少通常出現(xiàn)在10～14 d，21～24 d逐漸恢復(fù)至正常值以上。高劑量或密集方案化療時(shí)，若得不到多能干細(xì)胞快速補(bǔ)給，外周血中性粒細(xì)胞的絕對(duì)值將較長(zhǎng)時(shí)間低于正常值［6］。粒細(xì)胞減少可用粒細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子（G-CSF）進(jìn)行治療。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，預(yù)防性使用G-CSF可減少中性粒細(xì)胞減少并降低感染風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防性使用G-CSF分為一級(jí)預(yù)防：首次化療后評(píng)估可能出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的患者；二級(jí)預(yù)防：既往曾出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的患者。對(duì)于密集化療方案的患者，為保障化療的劑量強(qiáng)度或密度可預(yù)防性使用G-CSF［7-9］。

1.2 血小板減少

腫瘤化療所致的血小板減少癥是指抗腫瘤化療藥物對(duì)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而導(dǎo)致外周血中的血小板較正常值低，是腫瘤化療常見(jiàn)的血液性毒性。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L，需預(yù)防輸注血小板。對(duì)于不符合血小板輸注指征，血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)在10×109/L～75×109/L時(shí)應(yīng)用重組人血小板生成素，血小板計(jì)數(shù)25×109/L～75×109/L 時(shí)應(yīng)用重組人白細(xì)胞介素 11，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)提升至50×109/L或者血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)，應(yīng)及時(shí)停止藥物使用［10］。

1.3 貧血

化療引起的貧血是GTN患者化療常見(jiàn)的血液學(xué)毒性之一，化療藥物可通過(guò)阻斷紅系前體細(xì)胞的合成直接影響骨髓造血。貧血發(fā)生率與治療方案、化療周期、藥物累積用量等密切相關(guān)，但確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確。惡性腫瘤本身也能通過(guò)多種途徑導(dǎo)致或加重貧血，如出血、溶血、機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收障礙及內(nèi)分泌紊亂等［11］。腫瘤化療相關(guān)貧血的主要治療包括輸注紅細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成治療和補(bǔ)充鐵劑等。當(dāng)發(fā)生急性失血或重度貧血時(shí)，輸注紅細(xì)胞或全血可以迅速升高血紅蛋白濃度。促紅細(xì)胞生成素類(lèi)藥物的使用可降低輸血引發(fā)的相關(guān)問(wèn)題，主要優(yōu)點(diǎn)是符合正常生理、耐受性好、使用方便。對(duì)于絕對(duì)性缺鐵患者，可使用靜脈或口服補(bǔ)充鐵劑［12］。

2 惡心嘔吐的預(yù)防及處理

惡心嘔吐是GTN患者化療常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，可導(dǎo)致患者依從性降低，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)缺乏等［13］。靜脈使用化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)可分為高度、中度、低度及最低度，GTN化療藥物分級(jí)如下：順鉑、環(huán)磷酰胺（＞1 500 mg/m2）、放線菌素 D 屬于高度致吐藥物；環(huán)磷酰胺（＜1 500 mg/m2）、甲氨蝶呤（＞100 mg/m2）屬于中度致吐藥物；氟尿嘧啶、紫杉醇屬于低度致吐藥物；長(zhǎng)春新堿屬于最低度致吐藥物。高度、中度、低度及最低度致吐藥物分別對(duì)應(yīng)的急性嘔吐發(fā)生率分別為＞90%、30%～90%、10%～30%和＜10%。致吐的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著藥物聯(lián)合及療程的增加而增加。目前臨床常用的止吐藥物根據(jù)其作用機(jī)制可分為NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、非典型抗精神病藥物、苯二氮類(lèi)藥物、吩噻嗪類(lèi)藥物及其他類(lèi)型的止吐藥物等［14］。

EMA-CO方案是高致吐性方案，推薦使用三聯(lián)以上的止吐方案（5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑），必要時(shí)加用精神類(lèi)藥物即四聯(lián)方案，化療結(jié)束后為預(yù)防延遲性嘔吐，可給予腸外、口服或皮透止吐藥物。中致吐方案（如甲氨蝶呤單藥）推薦采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松即二聯(lián)方案，若治療失敗，可加用NK-1受體拮抗劑。低致吐方案建議使用單一止吐藥物。同時(shí)要進(jìn)行生活方式管理，進(jìn)食易消化食物，控制食量，避免刺激性食物。此外，應(yīng)注意所有惡心嘔吐應(yīng)與以下疾病鑒別診斷：不完全性或完全性腸梗阻、腫瘤腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、前庭功能障礙等。

3 腎臟毒性及處理

GTN患者化療中，環(huán)磷酰胺通過(guò)靜脈給藥后，大約70%的藥物在48 h內(nèi)經(jīng)腎臟排泄，主要的代謝產(chǎn)物丙烯醛通過(guò)雙鍵與膀胱黏膜上皮形成共價(jià)結(jié)合，引起膀胱黏膜損傷，從而導(dǎo)致出血性膀胱炎。為預(yù)防其發(fā)生，應(yīng)注意水化和利尿治療，使用泌尿系統(tǒng)保護(hù)劑巰乙基磺酸鈉治療，避免使用對(duì)膀胱黏膜有刺激的藥物。甲氨蝶呤主要由腎排泄，在酸性環(huán)境下難以溶解且可出現(xiàn)沉淀，阻塞腎小管，大劑量使用后出現(xiàn)急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%。尿液pH從6.0提高到7.0，甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物的溶解度可提高5～8倍。因此，在使用甲氨蝶呤時(shí)，患者需定期檢查肝腎功能、血尿常規(guī)等，記錄尿量、顏色以及pH值，可采取亞葉酸鈣解救，靜脈水化、堿化尿液，同時(shí)避免使用其他腎毒性藥物。若已造成腎損傷，可增加亞葉酸鈣的用量及使用次數(shù)，但不能完全阻止甲氨蝶呤毒性，必要時(shí)可聯(lián)合使用血液透析法進(jìn)行解救［15］。

4 肝臟毒性及處理

大劑量使用甲氨蝶呤時(shí)，部分GTN患者可出現(xiàn)藥物性肝損傷，輕癥患者常表現(xiàn)為食欲減退、惡心嘔吐，重癥患者可出現(xiàn)急性肝衰竭，表現(xiàn)為黃疸、凝血異常等，病理可表現(xiàn)為肝組織壞死、脂肪變及后期的慢性肝纖維化。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是甲氨蝶呤發(fā)揮藥理作用的關(guān)鍵酶，對(duì)甲氨蝶呤相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生具有潛在的調(diào)節(jié)作用，其基因型在人群中呈多態(tài)性，存在3種基因型即CC型、CT型和TT型。其中CC型表示酶活性100%，CT型表示酶活性65%，TT型表示酶活性30%。研究顯示該基因多態(tài)性與肝功能及腎功能損害的發(fā)生具有相關(guān)性（P＜0.05）［16］。故GTN患者臨床大劑量使用甲氨蝶呤時(shí)，應(yīng)常規(guī)使用亞葉酸鈣解毒，定期復(fù)查肝功能，避免同時(shí)使用肝損傷藥物，當(dāng)出現(xiàn)肝功能異常時(shí)應(yīng)根據(jù)不同程度采取保肝措施，同時(shí)排查可能引起肝功能異常的其他常見(jiàn)原因，如肝炎病毒、自身免疫性肝炎、脂肪肝等。此外，還應(yīng)行MTHFR基因檢測(cè)，若為T(mén)T型，建議更換其他藥物化療。

5 黏膜炎及處理

黏膜炎是指繼發(fā)于癌癥治療的口腔和胃腸道黏膜的炎癥。典型的口腔黏膜炎表現(xiàn)為紅斑、潰瘍和疼痛。胃腸黏膜炎的特點(diǎn)是潰瘍和（或）絨毛結(jié)構(gòu)和功能喪失，表現(xiàn)為胃腸痙攣和（或）腹瀉癥狀，其中小腸癥狀較結(jié)腸嚴(yán)重［17-18］。GTN患者常用化療藥物包括氟尿嘧啶、放線菌素D、甲氨蝶呤等。病變包括5個(gè)階段：起始階段；信使的產(chǎn)生和上調(diào)表達(dá)；信號(hào)擴(kuò)大；潰瘍形成；修復(fù)。研究表明中性粒細(xì)胞水平越低，化療所致的感染性口腔黏膜炎發(fā)生率越高。因此，保證正常的中性粒胞計(jì)數(shù)對(duì)預(yù)防感染性黏膜炎非常重要［19-20］。

口腔黏膜炎的WHO分級(jí)如下：0級(jí)為未發(fā)生口腔黏膜炎；1級(jí)為紅斑和疼痛；2級(jí)為潰瘍，能進(jìn)食固體食物；3級(jí)為潰瘍，需要進(jìn)食流質(zhì)飲食（由于黏膜炎）；4級(jí)為潰瘍，不能進(jìn)食（由于黏膜炎）。5-FU引起的口腔潰瘍主要出現(xiàn)在下唇及舌尖部位，通常極為表淺；放線菌素D引起的潰瘍則發(fā)生在舌尖及舌根部，潰瘍面深且疼痛嚴(yán)重。2014年MASCC/ISOO指南強(qiáng)調(diào)了基本口腔護(hù)理的重要性，在整個(gè)治療階段可用不含藥物的漱口水（如鹽水、碳酸氫鈉），使用軟毛刷刷牙，并使用牙線保持口腔清潔［18］。此外，臨床應(yīng)根據(jù)疼痛處理梯度原則處理口腔疼痛。2014年MASCC/ISOO指南建議使用嗎啡、芬太尼透皮貼劑、嗎啡漱口水、多塞平漱口水處理特定治療情況下的口腔黏膜炎疼痛。指南推薦靜脈推注氟尿嘧啶的化療患者使用口腔冷凍療法（30 min）預(yù)防口腔黏膜炎，可降低50%的口腔黏膜炎的發(fā)生［18］。但是該法不適用于連續(xù)5-FU輸注及半衰期較長(zhǎng)的化療藥物如甲氨蝶呤引起的口腔黏膜炎。

5-FU誘導(dǎo)的腸道損傷涉及多種機(jī)制，其中細(xì)胞凋亡在疾病早期發(fā)揮重要作用，細(xì)胞增殖受抑制、炎癥、氧化應(yīng)激和菌群失調(diào)伴營(yíng)養(yǎng)失衡均參與了這一病理過(guò)程［21］。治療原則以支持為主，減少胃腸道癥狀，加強(qiáng)黏膜感染的預(yù)防和治療?？谇患拔改c黏膜炎相關(guān)的胃腸功能紊亂將影響腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，而營(yíng)養(yǎng)不良將進(jìn)一步加重黏膜損傷及味蕾損傷。因此，保持體重在整個(gè)治療過(guò)程中至關(guān)重要。建議患者清淡飲食、軟食，避免辛辣、刺激的食物，必要時(shí)可給予個(gè)體化的腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持。此外，雷尼替丁及奧美拉唑可減少環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FU引起的急性潰瘍、上腹疼痛、胃灼熱的發(fā)生率，多種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子參與黏膜炎的發(fā)生及修復(fù)，而帕利夫明是唯一經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)的用于治療黏膜炎且有效的藥物［18］。

6 神經(jīng)毒性及處理

甲氨蝶呤不易透過(guò)血腦屏障，但大劑量使用會(huì)明顯增加血液和腦脊液的藥物濃度，引起亞急性、可逆的精神狀態(tài)改變，15%可發(fā)展為局部神經(jīng)缺損。急性神經(jīng)毒性表現(xiàn)為用藥幾小時(shí)后頭痛、眩暈、惡心及嘔吐等，癥狀多在用藥后72 h消失。亞急性神經(jīng)毒性通常發(fā)生在用藥后的2～14 d，表現(xiàn)為呼吸困難、截癱、抽搐、情感障礙等中風(fēng)樣癥狀。慢性神經(jīng)毒性多發(fā)生于數(shù)月甚至數(shù)年之后，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、智力減退、共濟(jì)失調(diào)以及白質(zhì)腦?。?2］。甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射可加重?zé)o菌性腦膜炎、背痛、虛弱、膀胱功能障礙及感覺(jué)改變，極少發(fā)展為橫貫脊髓炎。亞葉酸鈣解救可大幅降低高劑量甲氨蝶呤所致的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，但同時(shí)也可拮抗甲氨蝶呤的療效，最佳解救劑量為甲氨蝶呤總量的2%～3%。甲氨蝶呤產(chǎn)生的神經(jīng)毒性基本可預(yù)防，采用亞葉酸鈣解毒后可在不減少藥物用量的基礎(chǔ)上預(yù)防神經(jīng)毒性的發(fā)生［23］。即使沒(méi)能預(yù)防神經(jīng)毒性的發(fā)生，在急性或亞急性神經(jīng)毒性發(fā)生時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素、氨茶堿等也可緩解癥狀，但慢性神經(jīng)毒性目前尚無(wú)有效的治療方法［23-25］。

長(zhǎng)春新堿引起的中樞神經(jīng)毒性少見(jiàn)但較嚴(yán)重。鞘內(nèi)用藥即使小劑量，數(shù)小時(shí)內(nèi)也可引起致死性腦脊髓病。當(dāng)長(zhǎng)春新堿用量＞4 mg時(shí)，可致使可逆的潛在腦病進(jìn)展。該藥引起的急性周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng)，可抑制微觀的軸突基本結(jié)構(gòu)而致使出現(xiàn)周?chē)┥疑窠?jīng)感覺(jué)異常、麻木、踝關(guān)節(jié)腱反射消失等癥狀。以上癥狀約70%的發(fā)生與劑量相關(guān)。氟尿嘧啶可導(dǎo)致小腦病變（小腦共濟(jì)失調(diào)、口齒不清、眼球震顫）或腦病改變（認(rèn)知、感覺(jué)），周?chē)窠?jīng)毒副反應(yīng)很少，僅表現(xiàn)為輕度的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)喪失，停藥后癥狀可逆［26］。

7 心臟毒性及處理

環(huán)磷酰胺及其主要代謝產(chǎn)物丙烯醛均可直接損傷血管內(nèi)皮，而血管內(nèi)皮的損傷會(huì)導(dǎo)致心臟毛細(xì)血管微血栓形成以及血管內(nèi)皮通透性增加，血栓的形成可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血損傷；血管內(nèi)皮通透性增加后血漿蛋白和紅細(xì)胞會(huì)滲漏至心肌間質(zhì)或心包腔內(nèi)，可引起心肌間質(zhì)纖維蛋白沉積及心包積液，從而導(dǎo)致難治性的充血性心衰。此外，環(huán)磷酰胺具有抗利尿作用，可致一過(guò)性的水鈉潴留而促進(jìn)心衰發(fā)生。研究顯示其對(duì)小鼠心臟損傷具有劑量依賴(lài)性［27］。預(yù)防措施包括：⑴有心臟病史的患者慎用環(huán)磷酰胺，避免與心臟毒性藥物聯(lián)合用藥；⑵適當(dāng)加用保護(hù)心肌的藥物，如ATP、輔酶Q-10、抗氧化劑維生素E和維生素C等；⑶應(yīng)用半胱氨酸，因?yàn)榘腚装彼嵩隗w內(nèi)和體外可阻止細(xì)胞色素P450變性，可用于預(yù)防環(huán)磷酰胺所致的心臟毒性；⑷及時(shí)糾正水電解質(zhì)平衡紊亂。據(jù)報(bào)道，氟尿嘧啶出現(xiàn)有癥狀的心臟毒性發(fā)生率為0～35%，且與給藥劑量和途徑有關(guān)，表現(xiàn)為伴或不伴ST段升高的胸痛、心律失常、心力衰竭、心源性猝死［28］。其確切病因和病理生理機(jī)制尚不明確，冠狀動(dòng)脈血管痙攣可能是其發(fā)生的主要原因。大部分患者通過(guò)停藥和使用血管擴(kuò)張劑（硝酸鹽和鈣通道阻滯劑）可緩解其導(dǎo)致的胸痛［29］。

8 小結(jié)和展望

GTN化療的相關(guān)毒副反應(yīng)有血液毒性、惡心嘔吐、肝腎功能損傷、黏膜損傷等，心肺毒性及神經(jīng)毒性等少見(jiàn)。除了以上毒副反應(yīng)外，因GTN患者多為育齡期婦女，化療藥物如烷基化劑（如環(huán)磷酰胺）和依托泊苷等可能造成生育功能的損傷，如卵巢早衰、不孕癥、致畸等，這種作用與藥物的累積總劑量呈正相關(guān)，對(duì)于有生育要求的年輕患者，在滿(mǎn)足治療效果的前提下，可盡量避免使用環(huán)磷酰胺和依托泊苷［30］。目前對(duì)有生育要求的患者，最常用的卵巢保護(hù)方法為卵巢組織凍存/凍卵和注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑。目前而言，GTN化療相關(guān)毒副反應(yīng)大數(shù)是可控的，一般隨著劑量的增加、聯(lián)合用藥以及總劑量的累積而逐漸加重。除了對(duì)可預(yù)見(jiàn)的毒副反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防，對(duì)已出現(xiàn)的毒副反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療外，還應(yīng)尋找療效確切的治療方案，達(dá)到減少治療療程的目的。此外，還需開(kāi)展毒副反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的研究，以便制定更加具有針對(duì)性的治療及預(yù)防措施，提高毒副反應(yīng)的控制能力，保證化療按期足量進(jìn)行，從而提高治愈率，改善患者生活質(zhì)量。