對(duì)一例膿毒癥患者的藥學(xué)服務(wù)

石 穎，陳 影，蔣唯松，錢 躚，車在前*，卞曉嵐

(1.浙江省紹興市中醫(yī)院臨床藥學(xué)科，浙江紹興 312000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室，上海 200025；3.海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院藥劑科，上海 200438;4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

膿毒癥(sepsis)被認(rèn)為是機(jī)體針對(duì)感染的“失控宿主反應(yīng)”(dysregulated host response)所致危及生命的器官功能衰竭，是機(jī)體與病原微生物之間相互作用的復(fù)雜且變化的過(guò)程和狀態(tài)，其潛在致死性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單純的感染。膿毒癥住院患者的死亡率可達(dá)10%以上[1]。膿毒癥的治療原則是：(1)首先給予液體復(fù)蘇，以穩(wěn)定生命體征；(2)盡早啟動(dòng)抗菌治療方案，同時(shí)及時(shí)確定病原菌；(3)基于對(duì)患者病理生理狀態(tài)的分析以及器官功能障礙程度的評(píng)估，不斷改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)和器官功能，防止感染性休克向多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)發(fā)展[2]。重癥社區(qū)獲得性肺炎(severe community-acquired pneumonia)是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者出現(xiàn)膿毒癥常見(jiàn)的原因，早期出現(xiàn)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome)和代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammation syndrome)失調(diào)可能引起危及生命的器官功能障礙，而炎癥因子失控導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)是導(dǎo)致膿毒癥患者長(zhǎng)期滯留ICU甚至死亡的主要因素[2]。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診ICU(EICU)曾收治1例因發(fā)熱就診的患者，伴心肌損傷，肺部影像學(xué)發(fā)生改變，考慮為重癥社區(qū)獲得性肺炎；隨后出現(xiàn)膿毒癥休克(septic shock)并伴隨免疫功能缺陷，病原學(xué)檢查提示屎腸球菌血流感染。臨床藥師參與該病例的整個(gè)藥物治療過(guò)程，包括選擇初始抗菌藥物，結(jié)合膿毒癥患者的病理生理特點(diǎn)并根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)優(yōu)化給藥方案等，協(xié)助臨床醫(yī)師治愈患者的感染?；颊咦罱K病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)出ICU。鑒于膿毒癥的診療規(guī)范仍在不斷發(fā)展中，患者的臨床治療具有異質(zhì)性，現(xiàn)分享該例患者的藥學(xué)服務(wù)過(guò)程，以期為膿毒癥治療積累經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

患者，男性，59歲，身高1.70 m，體質(zhì)量85 kg。主訴無(wú)明顯誘因發(fā)熱2 d，咳嗽、氣急，最高體溫(Tmax)達(dá)39 ℃，伴腹瀉，于2018-05-18晚至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科就診。查胸部CT：左下肺背段有炎癥，右肺中葉近心膈角實(shí)變，診斷為急性肺炎，予補(bǔ)液、頭孢曲松鈉(2 g，qd，ivgtt)抗感染等對(duì)癥治療。第2天(d 2)傍晚，患者出現(xiàn)胸悶、氣促，意識(shí)模糊，氧飽和度0.73，查體不合作，對(duì)答不切題；呼吸急促，心率120次/min，心律不齊，立即予雙水平氣道內(nèi)正壓(BiPAP)呼吸機(jī)輔助通氣。查血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)9.27×109/L，中性粒細(xì)胞占比(N)0.922，C反應(yīng)蛋白(CRP)177 mg/L，降鈣素原(PCT)3.66 ng/ml,肌紅蛋白2 398.5 ng/ml，肌鈣蛋白0.19 ng/ml，肌酸激酶同工酶(CK-MB)20.4 ng/ml，肌酸激酶(CK)2 908 U/L，腦利鈉肽(Pro-Bnp)1 512 pg/ml，乳酸3.35 mmol/L。心電圖示：頻發(fā)房性早搏、室性早搏，左前分支傳導(dǎo)阻滯，V1～V4導(dǎo)聯(lián)QS型或RS型，T波改變。復(fù)查CT：雙側(cè)胸腔積液，右肺中葉及雙肺下葉部分不張，左肺條索影。為了進(jìn)一步治療，患者于2018-05-20被收入EICU?；颊呒韧懈哐獕骸⒀巧卟∈?，治療不詳；否認(rèn)與發(fā)熱患者接觸病史，否認(rèn)疫水、疫區(qū)接觸史，否認(rèn)外傷病史。入院診斷：膿毒癥，重癥肺炎，呼吸衰竭，電解質(zhì)紊亂，橫紋肌溶解癥。

2 住EICU期間的治療經(jīng)過(guò)

患者發(fā)熱起病，病情進(jìn)展快，持續(xù)高熱(Tmax40.5 ℃)，伴有意識(shí)障礙、呼吸衰竭及心肌受損。入院后予以氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣(P-SIMV模式)；完善病原學(xué)檢查；留置深靜脈導(dǎo)管和導(dǎo)尿管；給予復(fù)方氯化鈉注射液擴(kuò)容補(bǔ)液，予去甲腎上腺素維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢曲松鈉、左氧氟沙星抗感染治療，抑酸、抗炎、保護(hù)心肌、補(bǔ)充電解質(zhì)等對(duì)癥治療，以糾正臟器損傷及內(nèi)環(huán)境紊亂；調(diào)整液體出入量平衡。d 6血培養(yǎng)提示屎腸球菌，調(diào)整抗感染治療方案，予萬(wàn)古霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療菌血癥；給藥d 3測(cè)量萬(wàn)古霉素谷濃度為11.2 μg/ml，結(jié)合患者的臨床癥狀及PK/PD優(yōu)化抗感染治療方案。治療期間，患者體溫上下波動(dòng)，排痰困難，氣道有少量出血。d 3，CRP 269 mg/L,PCT 4.53 ng/ml；d 4，CRP 274 mg/L，PCT 2.55 ng/ml，且之后兩者皆呈下降趨勢(shì)；d 9，CRP 27 mg/L，PCT 0.33 ng/ml；d 11，CRP 24 mg/L，PCT 0.13 ng/ml。復(fù)查CT，示肺部滲出明顯減少，呼吸機(jī)調(diào)至低參數(shù)(PSV：11 cm H2O；PEEP：3 cm H2O；FiO2：0.3)維持。d 11晚上，患者再次出現(xiàn)高熱(Tmax38.9 ℃)，胸、腹部、臀部出現(xiàn)大量皮疹。采取更換導(dǎo)尿管和深靜脈導(dǎo)管，加強(qiáng)排痰，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持等措施，并將抗菌藥物治療方案調(diào)整為替考拉寧聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療，其后體溫波動(dòng)在37～38 ℃。經(jīng)過(guò)1個(gè)月多月的治療，患者病情逐漸穩(wěn)定，意識(shí)清醒，脫離機(jī)械通氣1周未見(jiàn)異常。之后，患者病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)內(nèi)科病房繼續(xù)治療?；颊咦ICU期間重要的臨床信息和治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

3 對(duì)治療方案的分析

3.1 經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇 該患者因發(fā)熱在急診科就診，診斷為急性肺炎，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性予頭孢曲松鈉抗感染治療，后迅速出現(xiàn)膿毒癥休克、呼吸衰竭、橫紋肌溶解等癥狀，立即予以目標(biāo)導(dǎo)向的液體復(fù)蘇并收治入EICU。膿毒癥早期治療啟動(dòng)的靜脈用抗菌藥物應(yīng)覆蓋可能的致病菌，這對(duì)膿毒癥患者的救治至關(guān)重要[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)致病菌為肺炎鏈球菌、肺炎支原體，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)選擇呼吸道感染常用的氟喹諾酮類藥物(如莫西沙星、左氧氟沙星)或β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(如阿莫西林+阿奇霉素、頭孢曲松鈉+阿奇霉素)，并及時(shí)送病原菌檢查。根據(jù)病原菌檢查結(jié)果，調(diào)整抗感染藥物，這是治療重癥社區(qū)獲得性肺炎的主要推薦方案[3]。然而，我國(guó)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對(duì)肺炎鏈球菌和支原體的耐藥率較歐美國(guó)家更高，因此氟喹諾酮類藥物可能更適合于急性社區(qū)獲得性肺炎患者[3]。

氟喹諾酮類藥物是近年來(lái)發(fā)展最為迅速的一類化學(xué)合成抗菌藥，其抗菌效果呈濃度依賴性，并具有一定抗菌后效應(yīng)，可以在下呼吸道達(dá)到較高的組織濃度，通過(guò)抑制細(xì)菌DNA產(chǎn)生殺菌作用，對(duì)G-菌及G+菌都具有殺菌活性。其中，左氧氟沙星和莫

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalizationP-SIMV：同步間歇指令通氣； SPONT：自主通氣；PSV：壓力支持通氣；PEEP：呼氣末正壓；FIO2：吸入氧氣濃度；iv(P)：靜脈泵推注；ivgtt：靜脈滴注；Tmax：最高體溫；WBC：白細(xì)胞；LY：淋巴細(xì)胞；PLT：血小板；CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；cTnI：肌鈣蛋白；MYO：肌紅蛋白；CK-MB：肌酸激酶同功酶； CK：肌酸激酶；Pro-BNP：腦利鈉肽前體；MIC：最低抑菌濃度； TDM：治療藥物監(jiān)測(cè)

西沙星因?qū)Ψ窝祖溓蚓⒘鞲惺妊獥U菌及其他非典型病原體具有更好的抗菌活性和敏感性而被臨床優(yōu)先選用。文獻(xiàn)報(bào)道，莫西沙星400 mg，qd或左氧氟沙星750 mg，qd較左氧氟沙星500 mg，qd更有利于達(dá)到有效治療濃度[4]。同時(shí)，還需要考慮到不同的喹諾酮類藥物在患有潛在心血管疾病的患者中心血管不良事件發(fā)生率有一定的差異。心血管不良事件發(fā)生率順序如下：阿奇霉素>莫西沙星>左氧氟沙星>環(huán)丙沙星≈阿莫西林/克拉維酸鉀[5-6]。綜上所述，選擇左氧氟沙星750 mg，qd，聯(lián)合頭孢曲松鈉抗感染治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的心律和血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，是重癥社區(qū)獲得性肺炎抗感染治療比較好的選擇。

3.2 抗感染治療方案的調(diào)整 經(jīng)過(guò)上述抗感染治療，患者的體溫、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果均未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)血清免疫學(xué)檢查提示CD4絕對(duì)計(jì)數(shù)和CD8絕對(duì)計(jì)數(shù)均顯著降低，細(xì)胞免疫功能處于抑制狀態(tài)，這無(wú)疑給患者的救治及之后機(jī)體的恢復(fù)帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。入院d 6，患者血培養(yǎng)報(bào)告提示屎腸球菌陽(yáng)性，對(duì)青霉素、氨芐西林、左氧氟沙星和高水平慶大霉素耐藥，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素敏感。臨床難以明確患者肺部感染與腸球菌菌血癥的因果順序，考慮存在混合感染，因此加用抗G+的萬(wàn)古霉素治療。

3.2.1 屎腸球菌菌血癥 腸球菌通常是定植于腸道的非致病菌群，在機(jī)體免疫力缺陷及炎性因子破壞腸道血管屏障的情況下，可能引發(fā)菌血癥，甚至心內(nèi)膜炎和腦膜炎。由于細(xì)菌內(nèi)在的抗性機(jī)制，毒素、酶和生物膜的產(chǎn)生導(dǎo)致很多抗G+菌的抗菌藥對(duì)其失效，增加了治療難度[7]。顯然，左氧氟沙星聯(lián)合頭孢曲松鈉的治療方案對(duì)該患者療效不佳，體外實(shí)驗(yàn)顯示高度敏感的萬(wàn)古霉素可能是更好的選擇。萬(wàn)古霉素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，其親水性高，表觀分布容積(Vd)為0.3～0.43 L/kg，蛋白結(jié)合率為0.4～0.6，以原型經(jīng)腎臟排泄[8]。經(jīng)指南推薦，根據(jù)患者的實(shí)際體質(zhì)量，首劑給予25～30 mg/kg的負(fù)荷劑量，之后給予15～20 mg/kg的劑量q8 h或q12 h緩慢輸注[9]；但考慮到萬(wàn)古霉素的藥品說(shuō)明書(shū)中有劑量限制(日劑量不得>2 g)，因此決定給予1 g,q12 h的初始劑量，根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量。

3.2.2 膿毒癥 膿毒癥患者可以通過(guò)多種因素極大程度地改變抗菌藥物的PK/PD，針對(duì)該患者的用藥評(píng)估主要從以下4個(gè)方面考慮。

3.2.2.1 表觀分布容積(Vd)的增加 毛細(xì)血管滲漏、液體輸入及低蛋白血癥是導(dǎo)致Vd增加的主要原因。由于內(nèi)皮損傷和毛細(xì)血管滲漏而導(dǎo)致液體外滲入“第三間隙”，同時(shí)大量的復(fù)蘇溶液也可以分布到組織間液中，對(duì)于親水性抗生素，這些因素都可能導(dǎo)致Vd大幅度增加[10]。另外，患者的白蛋白極低，將直接導(dǎo)致游離藥物的增加及體液外滲。未結(jié)合的游離藥物不僅可用于消除，也可在體內(nèi)重新分布；使具有中、高蛋白結(jié)合率的抗生素的Vd及清除均有可能增加[10]。常規(guī)的給藥劑量可能會(huì)延長(zhǎng)藥物達(dá)峰時(shí)間，降低血藥濃度，并使藥物濃度低于有效治療濃度而導(dǎo)致治療失敗。

3.2.2.2 肺組織濃度 機(jī)械通氣可能對(duì)肺內(nèi)環(huán)境造成影響，故在通氣過(guò)程中為肺炎患者提供最佳抗生素劑量存在困難。在全身給藥后，抗生素必須穿過(guò)肺泡毛細(xì)血管屏障才能到達(dá)肺泡上皮細(xì)胞襯液并在肺部發(fā)揮抗感染療效。穿過(guò)該屏障通道的過(guò)程可能受抗生素的物理、化學(xué)性質(zhì)(如親脂性)和PK特征(如蛋白質(zhì)結(jié)合率)，以及患者疾病特征(如炎癥、毛細(xì)血管滲透性)影響[10]。目前，對(duì)肺泡上皮細(xì)胞襯液的藥物濃度測(cè)量存在一定困難，使用親水性抗菌藥物治療肺部感染，可以通過(guò)加大藥物劑量來(lái)增加肺泡上皮細(xì)胞襯液的藥物濃度。

3.2.2.3 腎臟功能 經(jīng)腎臟排泄是藥物的主要排泄途徑之一，腎功能的改變直接影響一些抗生素(如左氧氟沙星、萬(wàn)古霉素、替考拉寧)的清除。同時(shí)，腎功能損害一直是萬(wàn)古霉素使用的限制因素，血清肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率等指標(biāo)對(duì)于判斷腎臟功能至關(guān)重要。此外，腎功能亢進(jìn)現(xiàn)象越來(lái)越被臨床重視，其發(fā)生可能與心輸出量的早期增加和腎臟血流增強(qiáng)有關(guān)，增強(qiáng)的腎臟血流灌注導(dǎo)致藥物進(jìn)一步流失，從而使藥物濃度不足[10]。腎功能亢進(jìn)的患者使用親水性抗菌藥物時(shí)，需要做治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)，并根據(jù)TDM結(jié)果優(yōu)化治療方案[8,10]。

3.2.2.4 萬(wàn)古霉素PD目標(biāo)的判斷 曲線下面積和最小抑菌濃度的比值(AUC/MIC)是評(píng)價(jià)PK/PD的主要指標(biāo)。對(duì)于萬(wàn)古霉素，維持AUC/MIC≥400以達(dá)到臨床療效已經(jīng)被廣泛認(rèn)可，為了方便臨床使用，往往以谷濃度15～20 mg/L直觀判斷[8,11]，但是隨著MIC增加，達(dá)到PK/PD閾值所需的AUC必須按比例增加。研究發(fā)現(xiàn)，AUC>700 mg·h·L-1時(shí)可能增加發(fā)生急性腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)；AUC>1300 mg·h·L-1時(shí)，急性腎毒性的發(fā)生率增加2.5倍[11]。由此可見(jiàn)，MIC是反映抗菌藥物抗菌效能的關(guān)鍵指標(biāo)?；颊哐囵B(yǎng)結(jié)果為屎腸球菌陽(yáng)性，萬(wàn)古霉素MIC為0.5 mg/L，意味著當(dāng)AUC>200 mg·h·L-1時(shí)就可以達(dá)到良好的抗菌治療效果，這在谷濃度>10 mg/L時(shí)基本都可以達(dá)到。

綜上所述，評(píng)估該患者的病理生理狀態(tài)：入院后高流量機(jī)械通氣，肺部滲出較多，雙下肢中度水腫，白蛋白低，7 d內(nèi)總進(jìn)水量為20 971 ml，總出水量為17 445 ml；萬(wàn)古霉素的Vd增大；此外，患者自入院以來(lái)，持續(xù)處于消耗狀態(tài)，肌酐基本維持在40～60 μmol/L，未出現(xiàn)少尿等腎功能損害現(xiàn)象，給予常規(guī)劑量的萬(wàn)古霉素可能導(dǎo)致藥物濃度不足。而當(dāng)萬(wàn)古霉素的谷濃度<10 mg/L時(shí)，可能誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生[8]。為了明確機(jī)體特殊生理病理狀態(tài)對(duì)藥物濃度的影響繼而及時(shí)調(diào)整藥物劑量，于使用萬(wàn)古霉素第3天(即d 10)給藥前半小時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，結(jié)果測(cè)得萬(wàn)古霉素谷濃度為11.2 mg/L(<15 mg/L)，但結(jié)合病原體對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC值較低，認(rèn)為理論上是可以達(dá)到治療效果的。然而，患者下腹部出現(xiàn)皮疹，呈進(jìn)行性加重并向腰后部蔓延，不排除萬(wàn)古霉素過(guò)敏的可能，因此停用萬(wàn)古霉素，以替考拉寧替代治療。

3.3 抗感染治療方案的再調(diào)整 替考拉寧也是糖肽類抗菌藥物，憑借其不劣于萬(wàn)古霉素的臨床療效及更少的藥品不良反應(yīng)(ADRs)，在抗G+菌感染中發(fā)揮重要作用[12-13]。替考拉寧抗腸球菌的療效與萬(wàn)古霉素相仿或略優(yōu)，VanB型和VanC型萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌通常對(duì)替考拉寧敏感[13]。同時(shí)，替考拉寧較萬(wàn)古霉素具有更大的脂溶性，組織穿透力更強(qiáng)，尤其在肺泡上皮細(xì)胞襯液中的藥物濃度可以達(dá)到血藥濃度的48%以上[8]。與萬(wàn)古霉素相似，AUC/MIC是替考拉寧PK/PD的重要指標(biāo)，治療一般感染時(shí)AUC/MIC≥125可達(dá)到較好療效；治療重癥感染時(shí)則需要AUC/MIC≥345[8]。有研究顯示，根據(jù)國(guó)內(nèi)替考拉寧說(shuō)明書(shū)推薦的劑量(400 mg，q12 h，3次給藥后改為維持劑量400 mg，qd)，給藥后d 3平均血藥谷濃度>10 mg/L患者的比例僅為55.4%，AUC/MIC≥125的達(dá)標(biāo)率為66.7%，AUC/MIC≥345的達(dá)標(biāo)率為27%[13]。綜合以上，給予替考拉寧800 mg，q12 h，連續(xù)3次，之后調(diào)整為800 mg，qd，維持劑量治療。d 14，患者體溫下降至37 ℃，盡管之后體溫略有反復(fù)，總體呈下降趨勢(shì)。d 27，患者兩次血培養(yǎng)陰性，生命體征平穩(wěn)，停用替考拉寧。

膿毒癥是全身綜合性疾病，近年來(lái)，隨著重癥醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，膿毒癥的急性期病死率明顯降低。該病例的診治過(guò)程再次說(shuō)明，準(zhǔn)確判斷致病菌，及時(shí)給予準(zhǔn)確、足量的抗菌藥物治療在膿毒癥整個(gè)治療過(guò)程中有舉足輕重的作用；維護(hù)臟器功能，進(jìn)行積極的營(yíng)養(yǎng)支持以及采取排痰、導(dǎo)管護(hù)理等預(yù)防繼發(fā)感染的措施是本例患者救治成功的關(guān)鍵。在本例患者的治療過(guò)程中，臨床藥師發(fā)揮了自身專業(yè)特長(zhǎng)，針對(duì)患者的病理生理狀況，提出優(yōu)化的藥物治療策略，并給予細(xì)致的藥學(xué)服務(wù)，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。ICU臨床藥師需要不斷學(xué)習(xí)，努力提升藥學(xué)專業(yè)水平，在重癥患者的治療過(guò)程中，關(guān)注其劑量調(diào)整、ADRs等，為醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案提供幫助，促進(jìn)臨床安全、合理用藥。