低劑量螺旋CT在肺癌篩查時(shí)尚需解決的問題探討

廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院放射科，福建 廈門 361102

肺癌死亡率在世界范圍內(nèi)居高不下，造成這種情況的原因包括吸煙、空氣污染和老齡化，目前這三重因素所帶來的健康問題在國(guó)內(nèi)變得日益嚴(yán)重。一方面，肺癌難以早期發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)往往已經(jīng)處于晚期，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，國(guó)內(nèi)肺癌的5年生存期僅為16.1%［1］。另一方面，隨著居民對(duì)健康問題的重視以及醫(yī)療條件的改善，近年來對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)增多，但除了穿刺活檢，仍然沒有一種高效無創(chuàng)的確診方式。肺癌的治療，特別是晚期肺癌的治療，給患者及其家庭帶來極大痛苦和巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，需要一種相對(duì)高效的可以提高肺癌早期診斷率并符合中國(guó)國(guó)情的新型診斷方法。

低劑量螺旋CT（low-dose CT，LDCT）對(duì)肺癌的篩查自20世紀(jì)末期開始引起美國(guó)和日本學(xué)者的重視，他們發(fā)現(xiàn)LDCT比傳統(tǒng)胸片更能高效地進(jìn)行早期肺癌患者的篩查，顯著提高這部分患者的生存率［2］。LDCT的目的是用最小的掃描范圍和最低X線劑量，在盡力減少患者受照射量的同時(shí)對(duì)微小肺部病變作出與常規(guī)螺旋CT相同的診斷。常規(guī)一次掃描輻射量大概是3～5 mSv，低劑量大約是1 mSv，也有研究顯示，LDCT人均劑量吸收值為2 mSv［3］。2018年中國(guó)肺癌低劑量螺旋CT篩查指南［4］建議，依據(jù)受試者體質(zhì)量，管電壓100～140 kVp，管電流＜60 mA，總輻射暴露劑量≤5 mSv。

目前全球最大的LDCT肺癌篩查試驗(yàn)是美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial，NLST），受試者超過54 000人，年齡范圍55～74周歲，并有長(zhǎng)期吸煙史，其覆蓋人群廣，具有詳實(shí)的參考意義。2011年NLST結(jié)果表明，高危人群中，LDCT可以使肺癌死亡率降低20%［5］。但仍有許多問題未解答，后續(xù)各項(xiàng)臨床試驗(yàn)將不斷對(duì)其進(jìn)行完善，包括荷蘭-比利時(shí)隨機(jī)對(duì)照肺癌篩查試驗(yàn)（NELSON）、英國(guó)肺癌篩查試驗(yàn)（UKLCST）、意大利LDCT肺癌篩查隨機(jī)對(duì)照研究項(xiàng)目（ITALUNG）等，國(guó)內(nèi)也正在積極實(shí)施一些項(xiàng)目和計(jì)劃來論證LDCT對(duì)肺癌篩查的可行性［6］。

1 LDCT自身的局限

NLST是目前為止完成的最大規(guī)模的將LDCT用于肺癌高危人群篩查的試驗(yàn)，但仍有不少問題需要探討和解決，比如特異度低，假陽性率高，存在過度診斷和診斷操作并發(fā)癥，以及受試者對(duì)輻射的恐懼焦慮等［7］。

1.1 過度診斷

NLST中有96.4%的異常結(jié)果屬于假陽性，其中72.1%的異常結(jié)果需要進(jìn)一步檢查［8］，這導(dǎo)致許多非癌癥患者接受了侵入性檢查，第一輪篩查后，有2.1%的可疑病灶受試者接受了支氣管鏡檢查，0.8%接受了穿刺活檢［8］。過度診斷常發(fā)生在過高地估計(jì)了腫瘤的惡性程度或患者合并其他疾病時(shí)，過度診斷除了采用不必要的治療手段，還增加護(hù)理支出和患者心理壓力，甚至影響正常的治療效果。目前，確診肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是傳統(tǒng)病理學(xué)檢查，而且尚沒有方法可以對(duì)全部肺組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，有創(chuàng)的病理學(xué)檢查帶來的創(chuàng)傷、花費(fèi)和潛在風(fēng)險(xiǎn)是不能忽視的。因此可以考慮增加某些其他簡(jiǎn)易手段來提高LDCT的靈敏度，比如聯(lián)合一些血清腫瘤標(biāo)志物，Triphuridet等［9］的研究顯示，LDCT聯(lián)合癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平可以提高肺癌篩查效果。荊利民等［10］的研究表示，對(duì)肺結(jié)節(jié)應(yīng)用LDCT聯(lián)合血清標(biāo)志物，包括人多效生長(zhǎng)因子（pleiotrophin，PTN）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、CEA等可以提高診斷效率，但沒有具體論述聯(lián)合哪一種標(biāo)志物更具優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合血清學(xué)檢查時(shí)要注意主次順序，首先是LDCT發(fā)現(xiàn)可疑肺結(jié)節(jié)，進(jìn)而檢測(cè)血清標(biāo)志物。也有研究［11］正在從LDCT篩查的可疑病變中尋找新型標(biāo)志物或從血漿或痰液中尋找差異DNA，使肺癌篩查效率大大提高，靈敏度可達(dá)89%，但因仍處于試驗(yàn)階段，尚不能推廣至臨床。其他可能成為肺癌的標(biāo)志物還可能來自遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)相關(guān)的篩查指標(biāo)，這些標(biāo)志物可獲取自血液、尿液、呼出物、氣管分泌物、唾液及痰液等［12］。但以上所有標(biāo)志物都缺乏靈敏度，種類及組合各異，檢測(cè)技術(shù)欠缺，統(tǒng)一結(jié)果判讀的標(biāo)準(zhǔn)不一［13］。此外，還可以通過LDCT圖像中其他影像學(xué)表現(xiàn)來增加對(duì)可疑肺結(jié)節(jié)的診斷效率，比如有無胸水及量的多少，肺門淋巴結(jié)有無增大和粘連，胸膜有無病變等。有研究［14］對(duì)2 303例LDCT檢查者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)有胸膜斑塊狀病變中肺癌確診率（9.7%）高于沒有胸膜斑塊的病變（4.2%）。想要單用LDCT對(duì)肺癌作出一次性明確診斷十分困難，主要表現(xiàn)為特異度低，肺部疾病的影像學(xué)表現(xiàn)千變?nèi)f化，鑒別診斷需要聯(lián)合其他診斷方法及手段。

1.2 LDCT的輻射劑量

關(guān)于LDCT的輻射劑量，有不少專家認(rèn)為，LDCT的輻射可以使受試者有患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，大約每2 500例中出現(xiàn)1例致癌死亡［15］，NLST受試者3年累積劑量大約為8 mSv。另一項(xiàng)基于ITALUNG試驗(yàn)的研究［16］估計(jì)大約每1 000名受試者中，輻射致癌發(fā)生率為0.33%。另有研究［17］質(zhì)疑此類觀點(diǎn)及其研究方法，認(rèn)為低于50～100 mSv的累積輻射量根本不足以致癌。意大利米蘭的1項(xiàng)回顧性研究［18］對(duì)吸煙受試者持續(xù)性觀察（continuous observation of smoking subjects，COSMOS）的資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)盡管LDCT篩查給受試者帶來的累積輻射劑量可達(dá)9 mSv以上，但該劑量帶來的負(fù)面效應(yīng)與篩查所降低的肺癌死亡率相比是可以被接受的［19］。有研究［20］用與X線胸片相同劑量的LDCT對(duì)肺癌進(jìn)行篩查，受試的47例患者中，23例接受常規(guī)劑量CT，24例接受LDCT，結(jié)果顯示，與X線胸片相同劑量的LDCT使肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，輻射劑量從7.7 mGy下降到0.3 mGy。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于CT輻射劑量（包括常規(guī)和低劑量）和照射次數(shù)對(duì)人體的損害研究較少，尚不能作出合理判斷。至于如何在保證圖像質(zhì)量的前提下設(shè)計(jì)出LDCT的操作規(guī)程這一問題，則需要不斷完善和改進(jìn)，與放射科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和受試者自身情況也有很大關(guān)系［21］。

1.3 LDCT的成本效能

能否讓一種檢查手段的成本低于其預(yù)期減少的花費(fèi)是必須考慮的問題，只有在提高肺癌患者生存率的同時(shí)減少社會(huì)和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，才能說明該檢查手段是合理有效的。質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）是評(píng)估成本效能的一個(gè)重要概念，用來估計(jì)疾病負(fù)擔(dān)，一個(gè)QALY相當(dāng)于完全健康生活1年，計(jì)為1，死亡則計(jì)為0。某一方法用越低的成本獲得越高的效能，說明該方法越有效。另一個(gè)概念是增量成本效益比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），分子是兩種干預(yù)措施的成本差，一般是試驗(yàn)組成本減去對(duì)照組成本，分母是試驗(yàn)組效果減去對(duì)照組效果，可以用健康狀態(tài)評(píng)分或其他受益指數(shù)代替。用NLST的數(shù)據(jù)進(jìn)行估算，LDCT的應(yīng)用過程中，ICER為52 000美元/年，或81 000美元/QALY。也可以計(jì)算為每增加了1 631美元的LDCT篩查成本，可以使美國(guó)人均壽命增加0.031 6年［22］，結(jié)合美國(guó)國(guó)情，這一手段也許是可以被接受的。但這一數(shù)據(jù)可能受很多因素影響，具體到每個(gè)患者身上產(chǎn)生的影響也不一樣，比如性別、年齡、吸煙史及經(jīng)濟(jì)狀況等。有研究［23］表示，戒煙可以顯著提高成本效能。澳大利亞最近的一項(xiàng)研究［24］顯示，LDCT用于肺癌篩查可能產(chǎn)生費(fèi)用為157 000澳元/QALY，顯著高于人們的期待消費(fèi)30 000～50 000澳元/QALY，因此LDCT暫時(shí)不適用澳大利亞的肺癌篩查。新西蘭的一項(xiàng)研究也沒有證實(shí)LDCT可以提高成本效能［25］。中國(guó)關(guān)于LDCT應(yīng)用的成本問題研究較少，胡東方等［26］關(guān)于使用LDCT篩查中老年肺癌的研究顯示，LDCT可以在常規(guī)體檢中確診早期肺癌且成本較低，但仍缺乏說服力。因?yàn)檠芯縇DCT的這一問題要密切結(jié)合中國(guó)總的經(jīng)濟(jì)實(shí)力及國(guó)情，而不能局限在某一地區(qū)，否則結(jié)論便不具有廣泛代表性。首先，家庭貧富差異、地域經(jīng)濟(jì)差異、城鄉(xiāng)經(jīng)濟(jì)差異都會(huì)影響研究結(jié)果。其次，應(yīng)當(dāng)有詳盡的花費(fèi)記錄，明確在篩查過程中哪些花費(fèi)是必需的。最后，同樣的成本對(duì)不同家庭和個(gè)人產(chǎn)生的影響不同，這需要經(jīng)濟(jì)學(xué)家、社會(huì)學(xué)家、心理學(xué)家等參與，遠(yuǎn)不是臨床醫(yī)師可以解決的。

作為臨床醫(yī)師，為了提高LDCT的成本能效，可以考慮將肺癌的篩查和其他胸部臟器損傷一起檢查，比如長(zhǎng)期吸煙既是肺癌發(fā)病的高危因素，也是冠心病的高危因素，在用心臟CT評(píng)估冠脈血管的同時(shí)，完全可以同時(shí)行肺癌篩查。已經(jīng)有研究設(shè)計(jì)了新的CT掃描方案，并達(dá)到了提高成本效能的預(yù)期效果［27］。目前的臨床試驗(yàn)大多把檢查頻率定為每年1次，有研究通過對(duì)意大利多中心肺檢查臨床研究（Multicentric Italian Lung Detection，MILD）試驗(yàn)［28］前7年的4輪篩查進(jìn)行分析，認(rèn)為可以適當(dāng)延長(zhǎng)2輪篩查的時(shí)間間隔［29］，每2年1次篩查可以減少大約1/3的頻次，而靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值不受影響。

1.4 LDCT與小細(xì)胞肺癌篩查

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），占肺癌總數(shù)的20%以下，進(jìn)展速度遠(yuǎn)高于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），更易侵犯身體其他臟器。SCLC的5年生存期僅為NSCLC的1/3。這種腫瘤生物行為學(xué)上的顯著差異可能導(dǎo)致LDCT篩查不能使SCLC患者獲益。NLST中，SCLC占LDCT篩查肺癌例數(shù)的13%，6年生存率為14.4%，X線胸片篩查SCLC的6年生存率為11.5%，LDCT篩查沒有顯示出提高SCLC生存率的效果［30］，也沒有降低死亡率的效果。LDCT篩查也不能為SCLC患者提供有效的治療手段建議，很多邊緣型SCLC也難以用LDCT發(fā)現(xiàn)［31］，手術(shù)對(duì)于早期SCLC的作用也相當(dāng)有限，僅當(dāng)淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，手術(shù)切除和術(shù)后化療才能取得理想的療效。沒有SCLC患者的生存期可以超過3年。一項(xiàng)總受試對(duì)象超過5 000人的研究顯示，SCLC患者累積吸煙量高達(dá)82包/年，遠(yuǎn)高于受試總體的39包/年和NSCLC患者的46包/年［32］，不少臨床篩查試驗(yàn)受試者中，有60%～80%的SCLC患者有明顯的吸煙史［31］，戒煙也許是目前觀察到的提高SCLC患者生存率最有效的手段。

2 如何界定肺癌篩查高危人群

按照NLST的標(biāo)準(zhǔn)，高危人群限定為年齡55～74周歲，至少有30年吸煙史［33］，中國(guó)指南建議為50～74周歲，至少有20年吸煙史［4］。各方面研究顯示，長(zhǎng)期吸煙史無疑是肺癌發(fā)病的首要原因，大約占所有肺癌患者的90%。其他因素還包括接觸氡［34］，煤礦和石棉開采工人，長(zhǎng)期二手煙霧暴露史（如密閉娛樂或辦公場(chǎng)所、密閉施工現(xiàn)場(chǎng)、廚房、景區(qū)等有煙環(huán)境）等。很多其他可以刺激氣管和支氣管的暴露因素也應(yīng)作為肺癌高危因素。最近意大利Barbone等［35］的一項(xiàng)研究表明，將LDCT用于對(duì)石棉工人肺癌的篩查可以降低死亡率。此外慢性阻塞性肺病也是肺癌發(fā)病的一大因素［36］。再者，有家族肺癌或其他癌癥史以及肺氣腫病史也應(yīng)納入高危人群［37］。易揮發(fā)性化學(xué)藥品接觸者、毛紡廠工人等也應(yīng)歸入高危人群。由此可見各種有害氣體、粉塵和微粒都有增加肺癌的發(fā)病概率的可能，各種暴露因素的時(shí)間長(zhǎng)短、危害程度、防護(hù)措施和基礎(chǔ)疾病狀態(tài)等各不相同，難以劃定統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，這就為肺癌篩查高危人群的定義帶來困難。筆者認(rèn)為高危人群標(biāo)準(zhǔn)可以結(jié)合肺結(jié)節(jié)良惡性標(biāo)準(zhǔn)共同制定，因?yàn)樵谂袛嗄硞€(gè)個(gè)體是否易患肺癌以及病變是否為惡性方面有很多相似的依據(jù)。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)肺的良惡性結(jié)節(jié)的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括年齡、吸煙，以及結(jié)節(jié)的影像學(xué)表現(xiàn)（大小、性質(zhì)、位置、生長(zhǎng)速度、有無毛刺等）［38］。中國(guó)人口眾多，不同地域的人員結(jié)構(gòu)復(fù)雜，適當(dāng)擴(kuò)大高危人群納入標(biāo)準(zhǔn)值得嘗試。可以把不同高危因素（年齡段、吸煙史、家族背景、有害環(huán)境接觸史等）差異進(jìn)行評(píng)估和評(píng)分，再綜合評(píng)定是否屬于高危人群。

3 篩查結(jié)果的適當(dāng)處理

對(duì)篩查結(jié)果的正確判讀和處理是決定LDCT篩查效果最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，但實(shí)際操作過程中往往遇到各種出乎意料的影像學(xué)表現(xiàn)?；仡檸讉€(gè)大型臨床試驗(yàn)，包括國(guó)際早期肺癌篩查計(jì)劃（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）、NLST、NELSON、UKLCST對(duì)LDCT篩查結(jié)果的處理建議，美國(guó)放射學(xué)會(huì)肺部影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（Lung Reporting and Data System，LU-RADS）規(guī)定的［39］對(duì)肺結(jié)節(jié)的處理標(biāo)準(zhǔn)，以及中國(guó)制定的中國(guó)肺癌低劑量螺旋CT篩查指南［4］，都對(duì)結(jié)節(jié)性質(zhì)、大小的判斷，基線和年度檢查的標(biāo)準(zhǔn)制定了詳細(xì)策略，但具體方案細(xì)節(jié)各有不同［40］。中國(guó)國(guó)內(nèi)各類臨床試驗(yàn)的結(jié)論也難以統(tǒng)一形成大規(guī)模證據(jù)，另外，似乎沒有專門涉及非肺癌疾病的排除標(biāo)準(zhǔn)，像肺間質(zhì)性疾病（如纖維化）、免疫性疾?。ㄈ缃Y(jié)節(jié)?。?、感染性疾?。ㄈ珀惻f性結(jié)核）、肺吸蟲等寄生蟲病及肺門淋巴結(jié)的異常等。因?yàn)檫@些疾病可以引起肺部病變，首診時(shí)可以通過LDCT發(fā)現(xiàn)，不能完全忽略這類疾病對(duì)肺癌診斷的干擾。單從影像學(xué)表現(xiàn)來說，對(duì)肺部低密度灶和毛玻璃樣改變也尚未作出具體說明。另外中國(guó)的指南也沒有對(duì)PET/CT在LDCT篩查后的作用予以說明［4］。筆者認(rèn)為，對(duì)于肺結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)的判定可以借助影像組學(xué)和人工智能完成，當(dāng)然此過程中不能脫離人為的影像學(xué)診斷。隨著活檢技術(shù)日趨成熟，加之其“金標(biāo)準(zhǔn)”地位，對(duì)于那些極難分辨良惡性的肺結(jié)節(jié)，一旦滿足條件并配合檢查者意愿，應(yīng)當(dāng)積極活檢，避免多余檢查和錯(cuò)過最佳治療時(shí)期。

4 總結(jié)與展望

肺癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，中國(guó)面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，盡早對(duì)肺癌作出正確診斷是降低肺癌發(fā)生的重要措施。目前，已有不少臨床研究在LDCT篩查肺癌的應(yīng)用中取得一些數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，并應(yīng)用于指導(dǎo)設(shè)計(jì)更加完善的臨床試驗(yàn)，但仍面臨不少困難，比如如何界定高危人群、如何降低假陽性率、如何減低累加輻射劑量等。LDCT是否能全面應(yīng)用于肺癌的篩查需要通過更深入更細(xì)致的臨床試驗(yàn)來不斷驗(yàn)證和完善，設(shè)計(jì)可以提高成本效能的臨床篩查策略也是今后研究的方向。對(duì)于SCLC，篩查方案應(yīng)當(dāng)更加緊密地結(jié)合治療策略共同制定?；仡欀袊?guó)關(guān)于LDCT篩查肺癌的研究，可以肯定的是LDCT在一定范圍（地域、人群等）內(nèi)確實(shí)可以提高檢出率，但往往人群納入條件受限，結(jié)論難以推廣。比如有的研究中患者資料數(shù)很大，但僅限于城市［41］或社區(qū)［42］，最終的結(jié)論難以指導(dǎo)進(jìn)一步試驗(yàn)，廣大的鄉(xiāng)鎮(zhèn)人群能否用LDCT進(jìn)行肺癌篩查不得而知。有的研究雖然排除了城鄉(xiāng)差異，但患者數(shù)少［43］或隨訪時(shí)間短［44］，結(jié)論同樣受限。

中國(guó)人口眾多，地域差異、經(jīng)濟(jì)差異等給肺癌篩查和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)帶來很大阻力，落實(shí)過程中存在的不少問題超出了臨床醫(yī)師的職責(zé)和能力范圍，想要得到更深入、更具廣泛意義的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論需要各級(jí)政府的大力支持和各地市級(jí)有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)相互協(xié)作。筆者謹(jǐn)慎地認(rèn)為L(zhǎng)DCT用于肺癌篩查一定要設(shè)計(jì)統(tǒng)一的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，比如篩查人群納入標(biāo)準(zhǔn)、LDCT操作規(guī)程、肺部病變的處理意見等，同時(shí)還要與各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地的具體情況結(jié)合，兼顧可行性，比如活檢技術(shù)是否成熟、治療條件是否完備等。目前看來，戒煙和脫離其他肺癌易感因子是防止各類肺癌發(fā)生的最佳方法。積極開展煙草消費(fèi)危害和保護(hù)環(huán)境的宣傳教育，剔除不良生活習(xí)慣，讓人們真正認(rèn)識(shí)到身體健康和環(huán)境健康的重大意義仍有很長(zhǎng)的路要走。當(dāng)然，各項(xiàng)肺癌相關(guān)的基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究也將繼續(xù)進(jìn)行，相輔相成，使人們對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)更加完備。