可降解鎂基合金骨折固定及骨修復材料的研究進展

姜洪豐，陳民芳，劉德寶

新型可生物降解植入材料是生物材料領域最前沿的研究課題之一。該類材料在人體內(nèi)可以逐漸溶解、吸收、消耗或排泄，因此無需進行二次手術取出，相比傳統(tǒng)的惰性金屬內(nèi)固定材料具有突出的優(yōu)勢。鎂及其合金材料由于其良好的生物降解性和生物相容性以及與骨的適當機械相容性，有希望成為承載應力的可降解植入物。然而，鎂合金植入物在生理環(huán)境中的高腐蝕率和低生物活性是臨床應用中需要解決的難題。本文旨在綜述鎂合金植入物在骨科應用的現(xiàn)狀、近年來的研究進展及存在的問題，并對鎂合金植入物在骨科中的應用進行展望。

1 可降解鎂基合金骨折固定及骨修復材料的優(yōu)勢

骨折的愈合及骨組織修復是一個復雜的病理生理變化過程，受多種因素影響。長期以來，自體骨移植被認為是骨組織修復、替代骨骼受損或修復丟失骨的金標準。然而，可以用來自體移植的骨量有限，二次移植手術無疑增加了患者的痛苦。并且，可能還會發(fā)生供區(qū)并發(fā)癥，治療效果無法保證，相關并發(fā)癥的臨床發(fā)生率較高。目前，臨床最常用的自體骨替代產(chǎn)品主要有鈣磷酸鹽陶瓷、硫酸鈣、生物活性玻璃、天然材料和其他生物合成復合材料等［1］。但是，由于材料機械性能差、骨誘導作用有限等問題導致臨床療效不能盡如人意。

目前用于固定骨折及骨修復的生物活性金屬材料主要包括優(yōu)質不銹鋼和鈦合金等，具有較高機械強度和抗斷裂性能，但同時還有腐蝕磨損過程中釋放金屬活性離子和顆粒，導致局部炎癥反應，從而大大降低生物相容性等缺點。此外，金屬和骨之間彈性模量、抗拉強度存在顯著的差異，可產(chǎn)生明顯的應力遮擋效應，導致周圍骨組織的強度弱化和骨折。骨折完全愈合后需要二次手術取出內(nèi)植入物［2］?？缮锝到庵踩氩牧夏軌蛱娲鷤鹘y(tǒng)的惰性金屬內(nèi)植物，減少對患者的創(chuàng)傷、降低醫(yī)療成本，并避免了二次手術。其中，可降解鎂合金植入材料由于其良好的機械性能、生物相容性和成骨誘導作用，以及與人體骨骼的機械相容性較好，被認為是比較有應用前景的骨折固定及骨修復臨床材料。其技術優(yōu)勢表現(xiàn)在如下幾個方面。

1.1 良好的生物相容性和生物安全性 鎂是人體必需的營養(yǎng)元素，也是體內(nèi)多種酶系的激活和催化的必需元素，參與細胞內(nèi)DNA和蛋白質的合成等能量代謝，促進骨細胞的生長和發(fā)育，以及骨折的修復和愈合。鎂對肌肉收縮、神經(jīng)運動等均具有重要作用［1］。鎂在人體內(nèi)通過胃腸吸收，最終以尿液形式由腎臟排泄，腎小管可將其再吸收，使得血漿中的鎂濃度控制在動態(tài)平衡的安全范圍內(nèi)［3］。

1.2 良好的生物力學性能 鎂的密度為1.74～2.0 g/cm3，比醫(yī)用鈦合金（4.4～4.5 g/cm3）的密度要小得多，具有很高的強度質量比，更接近天然骨的密度（1.8～2.1 g/cm3）。因此，與其他金屬生物材料相比，鎂合金植入物更輕（比鋁輕33%，比不銹鋼輕77%）。與傳統(tǒng)金屬材料，如不銹鋼（200 GPa；1 GPa=1 000 MPa）、鈷基合金（230 GPa）和鈦合金（115 GPa）相比，Mg（40～45 GPa）的彈性模量能更好地匹配天然骨（3～20 GPa）的剛度，從而有效緩解了骨和金屬植入物之間因機械失配所產(chǎn)生的應力遮擋效應［4］。

1.3 良好的可降解性 鎂合金最主要的特點是可以在體內(nèi)通過電化學反應被腐蝕降解，從而避免了其他常用金屬材料所需要的二次手術及造成的二次感染和額外費用等問題［5］。

1.4 良好的骨誘導性 鎂離子對新骨生成具有誘導作用，可通過刺激骨膜中的感覺神經(jīng)末稍，釋放降鈣素基因相關肽，這種神經(jīng)遞質可促進骨膜內(nèi)干細胞的成骨分化［6］。

2 可降解鎂合金骨折固定和骨修復材料的應用歷史

1878年，愛德華·C·休斯（Edward·C·Huse）研究鎂線止血時發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)降解情況與金屬絲線的直徑有關。1900 年，歐文·佩爾（Erwin Payr）報道了在狗和兔的膝關節(jié)中應用鎂板來重建關節(jié)的穩(wěn)定性、恢復關節(jié)運動功能的實驗，18 d 或6 周后鎂板材料被完全腐蝕并失用［7］。1907 年，Lambotte 使用鋼釘與純鎂固定板組合治療下肢骨折患者，由于鎂板的降解速度過快，并且在皮膚下出現(xiàn)了許多氣泡，導致操作失敗。后來，許多研究者嘗試將鎂基合金釘板內(nèi)固定系統(tǒng)用于治療四肢骨折，發(fā)現(xiàn)鎂合金內(nèi)固定系統(tǒng)可以促進骨膜組織的生長和新骨的形成，并且患者未出現(xiàn)炎癥和不良反應，血清鎂離子濃度沒有顯著增加，且未出現(xiàn)免疫排斥反應［8］。然而，由于皮膚下產(chǎn)生的大量氣體和降解速度過快，最終導致內(nèi)固定物失效，無法提供長期堅強固定效果，因此未能在骨科領域廣泛應用。這些研究的失敗使該領域的研究一直處于停滯狀態(tài)［1］。

直到21世紀初，德國學者的研究成果使人們看到了鎂合金醫(yī)學應用的希望。2005 年Witte 等［9］以可生物降解的聚合物聚乳酸為對照組，分析了4 種不同鎂合金的體內(nèi)降解情況，確定WE43合金［稀土元素質量分數(shù)：釹（Nd）71%、鈰（Ce）8%、鏑（Dy）8%、鑭（La）6%］和LAE442［稀土元素質量分數(shù)：Ce 51%、La 22%、Nd 16%、鐠（Pr）8%］具有良好的生物相容性，LAE442 的腐蝕率最慢，鎂合金周圍的新生骨量明顯多于聚乳酸組，骨誘導性良好。2006 年，Witte等［10］在動物體內(nèi)植入多孔鎂合金材料，并以自體骨作為對照，結果表明術后3個月多孔材料完全降解，而且植入部位形成了較多新生骨小梁。隨著冶金和表面改性技術的改進，鎂合金有可能被用作骨缺損填充材料［4］。

2013 年，德國Biotronic 公司獲得了可生物降解鎂合金冠狀動脈支架的歐盟安全認證（CE標志），并促進了可生物降解金屬冠狀動脈支架的開發(fā)。同年，德國的Syntellix 公司在臨床試驗治療外翻手術后，獲得了可生物降解的鎂合金螺釘?shù)腃E 標志［11］。2015年，韓國食品藥品安全部宣布批準U＆I公司生產(chǎn)的用于骨接合術或骨折固定的K-MET 可生物降解金屬螺釘，同時報道了用這種合金（Mg-Ca-Zn）螺釘固定腕骨骨折患者53 例，臨床結果良好，螺釘表現(xiàn)出良好的力學性能和生物相容性。2016年，國內(nèi)研究者使用純鎂螺釘進行髖部保留手術和血管化骨移植術，并完成了48 例臨床試驗，結果顯示其生物相容性和耐腐蝕性良好。這些研究表明，鎂合金螺釘主要用在空載的位置，如外翻、手腕骨折和股骨頭骨移植固定，可降解的鎂基螺釘?shù)刃в谟糜谥委熭p度外翻畸形的鈦螺釘［12］。德國Syntellix AG 公司開發(fā)的可降解鎂合金壓縮螺釘成為全世界第一個獲得CE 認證的骨科產(chǎn)品，2016年，其產(chǎn)品MAGNEZIX?繼續(xù)獲得CE 標志，該產(chǎn)品中直徑2.0～3.5 mm的MAGNEZIX?CBS（MAGNEZIX?加壓螺釘種植體）作為骨固定的臨時負重內(nèi)植物，可用于兒童、青少年和成人的骨內(nèi)固定。MAGNEZIX?加壓螺釘具有不同的尺寸，可以處理不同的臨床問題。

近十幾年來的研究表明，鎂合金的楊氏模量比生物惰性醫(yī)用金屬更接近人體骨骼，但其強度低于生物惰性金屬，高于可生物降解聚合物［13］。這就是鎂合金植入物目前僅在空載位置的原因，需要進一步改善鎂合金的各項性能以拓寬其臨床應用范圍。

3 可降解鎂基合金骨科修復材料的研究及應用現(xiàn)狀

3.1 鎂基骨科植入材料的體外體內(nèi)生物安全性研究 體外實驗可用于模擬和預測鎂合金在體內(nèi)的腐蝕和生物相容性，與體內(nèi)實驗相比，體外實驗更方便，能提供快速合理的療效反饋。應用細胞毒性試驗標準（ISO 10993-5）評價可生物降解的鎂基合金材料的研究發(fā)現(xiàn)，體外評估時，大多數(shù)鎂基材料的細胞存活率低于75%，這與體內(nèi)未出現(xiàn)普遍病理反應的研究結果相矛盾［14］。這是由于體內(nèi)外微環(huán)境差異較大，在體內(nèi)鎂植入物中釋放的Mg2+和OH-離子可以被周圍體液迅速稀釋，再通過尿液和糞便從人體排出［4］。因此，生物相容性評估測試方案也需要進行完善修訂。一項對16 種二元鎂基合金的體外腐蝕和生物相容性的研究發(fā)現(xiàn)，除鈧（Sc）和釔（Y）合金元素加入對鎂基合金腐蝕有負面影響外，其他元素均可以改善鎂基材料的強度和耐蝕性［15］。細胞毒性試驗表明，合金浸提液不會顯著降低成骨細胞和成纖維細胞活性［16］。

一般來說，小動物（如小鼠、大鼠或兔）可用于植入式裝置的生物安全性評估，通過皮膚致敏試驗、全身毒性試驗、植入后局部效應試驗和毒物代謝動力學等一系列生物試驗進行評價。在生物療效評價方面，要求對大型動物，如綿羊/山羊、豬、猴和狗進行指標檢測。已有研究對純Mg，二元Mg-RE 系列合金，如Mg-Sc、Mg-Y、Mg-La/Nd/Ce等，三元和四元系列合金，如Mg-Ca-Zn、Mg-鋁（Al）-Zn、Mg-Zn-錳（Mn）、Mg-Zn-鋯（Zr）、Mg-Nd-Zn-Zr 等植入物進行了生物相容性測試，并對骨折愈合及其他相關骨科創(chuàng)傷進行了修復評價［15］，但這些動物模型大多過于簡單化，僅在股骨頭或股骨干插入鎂基裝置，而沒有建立針對臨床實際的手術模型［17］。因此，可能導致體內(nèi)試驗和臨床試驗結果差異較大。有研究報道了在動物體內(nèi)建立特殊疾病模型，如前交叉韌帶重建、股骨遠端撕脫骨折、尺骨骨折和股骨骨折等來模擬臨床實際情況，為鎂基合金器械的預篩選提供了更具說服力和直接的證據(jù)［6，18］。Chaya 等［19］探討了鎂板和螺釘固定兔尺骨骨折的療效，在可降解鎂合金種植體周圍觀察到新的骨形成，8周時骨折愈合，16周后骨痂成熟或重塑；彎曲試驗顯示，使用鎂植入物愈合的尺骨和完整尺骨之間的彎曲載荷沒有差異，表明鎂植入物提供了足夠的穩(wěn)定性，通過其降解釋放的鎂離子刺激新骨形成，促進了骨折愈合。此外，J?hn等［17］采用Mg-銀（Ag）合金髓內(nèi)釘固定小鼠股骨骨折，觀察到骨痂形成增強，結合體外研究結果，通過量化具有3個以上細胞核的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）陽性細胞的數(shù)量和大小、小鼠破骨細胞前體向成熟破骨細胞的分化、TRAP陽性的多核破骨細胞的數(shù)量以及大小隨著條件培養(yǎng)液（CM）濃度的增加而減少，推測Mg-Ag 降解產(chǎn)物可抑制破骨細胞活性。Han 等［20］比較了高純度（HP）鎂基螺釘與左旋聚乳酸（PLLA）螺釘在低負荷股骨髁內(nèi)骨折固定中的性能發(fā)現(xiàn)，在HP-Mg螺釘周圍觀察到良好的骨整合，骨折間隙周圍的骨質量和骨密度（BMD）增加，表明固定穩(wěn)定，隨后骨折愈合增強，HP-Mg 螺釘降解緩慢。Cheng等［18］應用HP-Mg螺釘將自體半腱肌固定于股骨隧道來重建兔膝前交叉韌帶，并與常規(guī)鈦合金螺釘進行比較，結果顯示術后12周HP-Mg組肌腱-骨界面處形成明顯的纖維軟骨過渡帶，但在鈦合金組觀察到纖維軟骨層紊亂，HP-Mg 組肌腱移植處骨形成蛋白2（BMP-2）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達增加，可能有利于肌腱移植與骨組織界面纖維軟骨的形成。Zhang 等［6］研發(fā)了一種新型的混合固定系統(tǒng)，將鎂針插入不銹鋼（SS）髓內(nèi)釘以固定大鼠的長骨骨折，髓內(nèi)釘中間鉆孔作為鎂降解釋放的通道，對髓內(nèi)釘?shù)挠邢拊治霰砻鳎錂C械強度與無鉆孔組相當，混合系統(tǒng)可能有助于解決鎂種植體在重載部位機械強度不足的缺點；此外，鉆孔中釋放的鎂離子可以促進骨折愈合。

3.2 可降解鎂基骨科內(nèi)植器械的研制

3.2.1 鎂基釘板系統(tǒng) 目前臨床使用的釘板系統(tǒng)主要由鈦、鈦合金或不銹鋼制成，其楊氏模量遠高于正常骨質。這種應力的不匹配容易引起骨質疏松患者再骨折的發(fā)生。由于鎂的楊氏模量更接近人皮質骨，鎂基植入物可能是骨質疏松性骨折固定的理想選擇。最重要的是，植入物鉆孔中釋放的鎂離子可以誘導骨膜反應，進一步促進骨痂的形成，并更緊密地橋接骨折間隙［21］。如前所述，鎂基釘板系統(tǒng)的早期應用研究結果表明，其降解率在植入早期可以得到較好的控制，可促進骨愈合，無明顯毒性，無免疫炎性反應，為鎂基合金釘板系統(tǒng)的深入研究打下了基礎［8］。

3.2.2 鎂絲 與臨床上應用的聚合物相比，可降解鎂合金具有更好的機械強度和促骨性能，這可能更適合制成骨科金屬絲。有研究表明，采用熱擠壓和熱拉伸相結合的方法制備的不同規(guī)格（直徑分別為0.3、0.5 和0.7 mm）的鎂絲，HP-Mg 絲的極限抗拉強度（UTS）在180～220 MPa和12%～15%的延伸率范圍內(nèi)，說明鎂絲適合于粉碎性骨折的周圍固定和張力固定［22］。

3.2.3 含鎂骨折固定物混合系統(tǒng) 對于負重性骨骼部位的骨折，早期愈合階段的固定穩(wěn)定性是保證臨床治療安全性的關鍵。因此，在臨床應用鈦或不銹鋼植入物的同時，開發(fā)混合型含鎂髓內(nèi)釘系統(tǒng)，將鎂棒插入空心不銹鋼或鈦質的髓內(nèi)釘中，髓內(nèi)釘中部鉆有孔，可使鎂離子向骨折部位釋放［17］。外側的鋼或鈦質能提供足夠的機械強度來支持負重部位的骨折，而內(nèi)側鎂基種植體有助于促進骨折愈合。鎂與傳統(tǒng)金屬的結合使用有利于發(fā)揮各自的優(yōu)勢，同時有效避免各自的缺陷，為骨科器械混合系統(tǒng)的研發(fā)指明了新的方向。

3.2.4 組織工程鎂合金支架材料 多孔植入物是相互連接的孔隙結構，具有支架的支撐作用，有利于組織生長，從而改善植入物的固定，支持骨持續(xù)發(fā)育所需的血管系統(tǒng)的生長和存活，因為多孔混合結構植入物有利于向細胞輸送更多的氧氣和其他營養(yǎng)物質，清除細胞代謝和負重性支架在降解過程中產(chǎn)生的雜質和廢物。通過調節(jié)孔隙率可以控制材料的模量，這為設計具有接近天然骨模量的材料提供了基礎［4］。然而，可能會因孔隙而增加腐蝕速率，由于增加了體液接觸面積，生物化學反應的速率加快。在多孔鎂合金植入體的周圍可以發(fā)現(xiàn)更為活躍的成骨細胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)β-磷酸三鈣（β-TCP）涂層處理的多孔鎂基合金在耐腐蝕性、骨細胞黏附性和增殖能力等方面均有明顯提高，孔隙率為35%的鎂合金在力學性能上表現(xiàn)更好［23］。Lu 等［24］設計開發(fā)的一種新型鎂合金植入物具有珊瑚狀內(nèi)部開孔，外部為固體外殼，研究表明當種植體孔隙率70%～75%、外殼壁厚0.5 mm 時具有最佳的結構強度和降解率。由于多孔結構的性質，多孔內(nèi)部的降解速度明顯快于外殼，這種新型植入物的多孔結構有利于骨組織的生長和加速愈合過程。另外，含有生長因子或細胞的多孔鎂基材料可以作為構建骨組織工程的理想支架。近年來，這一原理得到了廣泛的應用，已經(jīng)具有抗感染能力的鎂基合金復合支架被用于骨缺損的修復。由此可見，將多孔鎂基材料運用于骨修復中表現(xiàn)出了良好的前景。

3.3 提高鎂基合金骨修復材料耐蝕性的對策

3.3.1 高純度鎂基合金 合金中雜質元素的多少與耐腐蝕性密切關聯(lián)，鎂合金中的雜質元素包括鐵（Fe）、鎳（Ni）和銅（Cu）。鎂的雜質元素容限量標準為：Fe 35～50 μg/g，Ni 20～50 μg/g，Cu 100～300 μg/g，當這些元素的比例超過容限量時，鎂的腐蝕顯著加速，而比例低于容限量時，腐蝕速率低。雜質元素使腐蝕率升高是由于其較低的溶解度和腐蝕電位。研究表明，在活性雜質元素Fe、Ni 和Cu 中添加鍶（Sr）對腐蝕有害，因為Sr在促進富含F(xiàn)e顆粒的形成方面起著關鍵作用［25］。鎂合金的腐蝕速率取決于雜質的含量比，而非雜質元素的絕對含量。除加速腐蝕外，過多的雜質元素進入體內(nèi)會產(chǎn)生細胞毒性生物效應［15］。鑄造和精煉過程的工藝設備改良可避免雜質元素的混入。由于鎂合金活躍的化學性質，在鑄造和精煉過程中也會產(chǎn)生大量的非金屬夾雜物，主要有MgO、Mg3N2、MgF2、MgS2、AlF3。鎂合金的常用凈化方法有氣體凈化、助焊劑凈化、過濾凈化、再凈化和電磁凈化等。隨著鎂基合金純度的提高，合金局部點腐蝕性能明顯改善，整體耐蝕性有了極大提高［26］，同時避免了其他不可降解元素對人體的傷害。雖然鎂的提純大大降低了合金的腐蝕速率，但是由于純鎂屈服強度較低，限制了其實際應用［11］。

3.3.2 鎂的合金化 合金化是提高金屬機械性能的最有效方法之一［8］。這些合金如下所述：（1）Mg-Ca基合金。關于Mg-0.8Ca 合金和S316L 螺釘在動物體內(nèi)的生物力學行為研究發(fā)現(xiàn)，在植入后的不同時間，手術后2 周Mg-0.8Ca 和S316L 之間的拔出力無明顯差異，6 周時Mg-0.8Ca 的拔出力略有下降；相反，S316L拔出力隨時間增加，位于血管和體液中緊密接觸的螺釘比位于皮質骨中的螺釘更易受到腐蝕，隨著Mg-0.8Ca 合金的降解，可觀察到骨和周圍組織的整合［16］。另有研究發(fā)現(xiàn)將鎂合金中Ca 質量分數(shù)控制在0.6%～1.0%是理想的［15］。另外，在Mg-Ca合金中添加Zn、Y、Sr等元素可以進一步提高合金性能。（2）Mg-Zn基合金。Mg-Zn基合金在骨科應用中具有較大潛力。Horky 等［26］發(fā)現(xiàn)擠壓Mg-4Zn-0.2Ca 合金的機械性能具有297 MPa 的初始峰值強度、240 MPa 的屈服強度、21.3%的伸長率和45 GPa的彈性模量，將其在模擬體液（SBF）溶液中浸漬30 d后，以上參數(shù)分別為220 MPa、160 MPa、8.5%和40 GPa；當通過間接接觸提取ZK30 和ZK60 合金培養(yǎng)細胞時，觀察到對細胞增殖的刺激作用，細胞溶血和黏附體外試驗表明，Mg-Zn 合金具有良好的生物相容性。Ca、Mn、Y、Zr 和其他元素通常添加到Mg-Zn合金中［2］。（3）Mg-Sr 基合金。Sr 是可生物降解的鎂合金中的另一種營養(yǎng)元素，它有利于成骨細胞的生長、改善骨強度和骨礦物質密度，對骨質疏松癥有一定的治療作用。Sr在化學和物理性質上類似于Ca。Mg-Sr 合金具有良好的機械力學性能，質量分數(shù)為0.5%～2.0%的Sr可以提高鎂基合金的強度和耐腐蝕性，促進植入物周圍的骨礦化和新骨形成，并且不會發(fā)生不良反應，隨著Sr含量的增加，Mg-Sr合金的機械性能提高，而耐蝕性逐漸下降，添加超過3%的Sr會使Mg-Sr 合金的機械性能劣化，因為金屬間化合物形成減少且分散強度減弱［27］。此外，Sr 可顯著降低成骨細胞活性，促進前成骨細胞的復制，刺激骨形成的同時減少骨吸收。Mg-Sr 二元合金主要由α-Mg晶粒和沿晶界析出的第二相Mg17Sr2組成，Sr具有晶粒細化的作用，精制的共晶體導致強烈的彌散強化。然而，軋制后的Mg-2Sr合金顯示出強度和延展性的最佳組合，極限抗拉強度值為213 MPa，伸長率為3.2%［16］。有學者系統(tǒng)研究了Mg-Sr 和Mg-Zn-Sr合金的力學性能，合金含量為Mg-2.0Zn-0.5Sr 和Mg-4.0Zn-0.5Sr 時，兩者極限抗拉強度分別為142 MPa和169 MPa，此時合金的機械性能和降解行為最為優(yōu)良［8］。（4）Mg-RE 基合金。WE43 合金已在臨床中用作支架和螺釘。上海交通大學對Mg-Nd-Zn-Zr（JDBM）合金進行了大量研究，該合金有望應用于臨床。JDBM 的心血管支架在動物體內(nèi)長期應用的評估結果證實，其體內(nèi)降解速率降低，組織相容性較好，并且具有長期的結構和機械耐久性；CaHPO4涂層JDBM多孔支架具有與人的松質骨相似的彈性模量和抗壓強度，并且在體內(nèi)應用中具有較大的潛力；動物體內(nèi)實驗表明，JDBM合金螺釘耐蝕性得到了顯著改善，且具有良好的骨整合效果［21］。（5）Mg-Zr 基合金。通常將Zr加入含有Zn、Ca元素或稀土元素的鎂基合金中，以提高耐蝕性以及機械性能。研究表明，與純Mg 相比，Mg-Zr 合金的強度和延伸率提高明顯，僅有純鎂50%的腐蝕速率，隨著Zr 質量分數(shù)的增加（1%～5%），合金的腐蝕速率逐漸增加，醫(yī)用Mg-Zr 合金中Zr 元素質量分數(shù)應小于1%最為理想［28］。

3.3.3 鎂合金的表面改性處理 盡管上述方法可以通過改變金屬的微觀結構來改善鎂和鎂合金的耐蝕性，但不能解決腐蝕性介質中的電偶腐蝕和點蝕的問題。表面處理或涂層被廣泛用于生物材料領域，以提高基材的抗腐蝕性能和生物相容性［23］。在各種表面涂層方案中，鈣-磷涂層是最常用于鎂合金表面改性的涂層，其礦物化學成分與哺乳動物骨骼的礦物化學成分相似，在動物和人體內(nèi)表現(xiàn)出極好的耐蝕性和生物相容性。氧化物涂層也是提高鎂合金耐腐蝕性的一個好選擇［29］。微弧金屬氧化（MAO）過程產(chǎn)生的耐腐蝕性氧化物涂層與鎂及鎂合金基體的化學成分結合具有出色的生物耐磨性、耐腐蝕性和電絕緣性，并且鎂合金具有適中的耐腐蝕性和良好的生物相容性［30］。此外，氟處理也是提高鎂及鎂合金耐蝕性的常用化學轉化方法之一。用氫氟酸（HF）溶液對鎂合金進行表面處理可獲得氟化鎂（MgF2）化學轉化膜。氟化處理涂層結合力優(yōu)異，工藝流程簡單，制造成本低。但是，由于MgF2涂層較薄，其對鎂基體的保護作用有限［31］。此外，可生物降解聚合物涂層是改善鎂基材料初始腐蝕以滿足骨組織愈合要求的另一個有希望的策略，如聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）和殼聚糖已被批準應用于臨床［32-33］。應用合適的表面處理技術可以提高鎂基骨折固定及骨修復材料的耐腐蝕性，從而在骨折愈合之前保持這些可生物降解植入物的機械完整性。然而，使用表面涂層或合金化技術防止鎂基合金材料在早期愈合階段的降解也將削弱鎂離子對骨再生和與堿性環(huán)境相關的降解的有益影響。

4 存在的問題與挑戰(zhàn)

在過去的20年里，鎂合金材料在人體內(nèi)的快速降解仍然是阻礙其臨床應用的主要問題。作為可生物降解材料，重要的是植入物的降解速度與骨組織的愈合速度相匹配。理想的可降解鎂合金骨科材料應具有以下特點：在骨骼愈合的炎癥和修復階段，骨折不能承受負荷，內(nèi)固定系統(tǒng)需要提供足夠的支撐，要求鎂內(nèi)植物的腐蝕率低，隨著植入物在骨重建階段的退化，骨組織承擔的載荷逐漸增加，從而有效地防止了應力屏蔽作用。鎂內(nèi)植物的力學性能逐漸下降，最終達到完全降解［16］。這需要生物降解材料在生理環(huán)境中不對周圍正常組織產(chǎn)生不良影響，并且在預期的時間內(nèi)保持適當?shù)慕到饴什⒛茏罱K吸收。由此可知，優(yōu)異的骨-植入物界面強度和骨誘導整合能力是可降解鎂基合金骨修復材料在臨床成功應用的關鍵。根據(jù)骨折及骨修復各期的病理生理特點，植入物必須保持12周的穩(wěn)定性。然而，目前鎂基合金材料體內(nèi)降解時面臨著如下主要問題：（1）在生理環(huán)境中（即在pH 值為7.4～7.6 和氯離子濃度在150 mmol/L 左右的高氯化物濃度下），體液中除了各種無機成分外，還包含如生物活性分子、蛋白質、細胞，甚至細菌等有機成分，它們可能吸附或黏附在鎂表面，從而影響鎂的溶解。血液中蛋白質和其他有機分子可在鎂合金植入物周圍形成一層保護膜，從而降低了鎂合金的腐蝕速率［34］。然而，蛋白質對鎂溶出速率的影響會隨著時間的變化而變化，可能出現(xiàn)先抑制、后加速降解。降解產(chǎn)物的性質強烈影響鎂合金表面的降解步驟以及骨組織的生物反應［35］。因此，鎂合金材料在人體環(huán)境中的腐蝕情況非常復雜，并且由于患者反應的個體差異等因素，使降解結果難以預測。（2）生理條件下，快速腐蝕是由于氫氧化鎂快速轉化為高可溶性氯化鎂，導致鎂種植體表面附近的堿化（pH值升高），局部堿化破壞周圍生理平衡，產(chǎn)生諸多負面影響，如導致鎂種植體局部降解加速、周圍組織細胞堿中毒等不良反應［1］。（3）腐蝕和應力的雙重作用會導致合金內(nèi)部裂紋的形成和斷裂。正常物理活動期間的動態(tài)載荷以及腐蝕生理環(huán)境會造成腐蝕疲勞（循環(huán)載荷下為CF，corrosion fatigue）和應力腐蝕開裂（拉伸載荷下為SCC，stress corrosion cracking）。腐蝕疲勞和應力腐蝕開裂是鎂合金植入物面臨的嚴重問題，其原因包括：①普通的臨時植入物（如螺釘和鋼板）具有成為應力源的尖銳輪廓；②鎂合金在氯化物溶液（包括體液）中容易遭受點蝕，凹坑是CF 和SCC 最常見的裂紋萌發(fā)點；③體液中鎂腐蝕釋放出的氫氣在腐蝕輔助開裂中起主導作用，因為裂紋的萌生和擴展伴隨并支持氫氣吸附和擴散到材料中［4］。

上述問題使鎂基合金材料的研究面臨如下挑戰(zhàn)：（1）提高耐腐蝕性。腐蝕方式為局部腐蝕，這導致應力集中并且導致點蝕坑位置破裂，腐蝕過程中快速產(chǎn)生氫氣［5］，周圍組織不能迅速吸收這些氣體，容易出現(xiàn)皮下氣腫與氣腔，引發(fā)炎癥反應；氣腔會導致組織與組織層分離，不利于組織的愈合。（2）提高力學性能。由于鎂元素的對稱性較低，導致鎂合金在塑性方面存在先天缺陷。因此，在形變過程中容易產(chǎn)生合金內(nèi)部裂紋［35］。（3）提高生物安全性能。鎂的嚴重溶解會導致鎂合金植入物表面堿化（pH值升高）。雖然人體能自動地調節(jié)體液和血液的pH 值，但局部堿化將不可避免地發(fā)生在快速腐蝕的鎂植入物周圍。這會對植入物周圍組織的生理平衡產(chǎn)生不利影響，如果體內(nèi)局部pH值超過7.8，可能導致局部組織堿中毒效應［4］。另外，稀土元素是鎂合金中常用的合金元素，可以有效提高強度、耐熱及耐蝕性，但某些稀土元素可能具有潛在毒性［7］。

5 展望

可降解鎂合金材料被認為是最有臨床應用前景的骨科替代材料之一。但是，存在諸多阻礙其臨床應用的問題。隨著冶金和表面改性等技術的進一步發(fā)展，適合于不同臨床需求的多功能復合涂層材料已逐步發(fā)展，開發(fā)可控降解的鎂合金內(nèi)植物逐漸成為可能。為了獲得更可靠的生物安全信息，有必要研究鎂合金植入物對組織器官的長期影響，從而為臨床試驗做準備。由于血管在骨發(fā)育、重塑和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著至關重要的作用，鎂基植入物的血管生成也應成為研究的重點。相信在不久的將來鎂基合金材料必定會在臨床實踐中被廣泛應用。