肺結核患者短程督導治療期死亡概率預測模型建立與評價

謝祎，韓晶，于維莉，侯志麗，吳琦△

自2007年以來，結核病一直位居單一傳染性疾病死因之首，是全球前10位死因之一［1］，仍是目前需重點關注的重大公共衛(wèi)生問題。2018 年全球新發(fā)結核病患者約1 000萬例，全球估算結核病死亡人數(shù)約124 萬例，死亡率為16/10 萬［1］。我國每年新發(fā)結核病患者約90萬例，在全球30個結核病高負擔國家中位列第3位［2］。我國自1992年以來在全國范圍內推行現(xiàn)代結核病控制策略（DOTS）并取得成效,但在我國傳染病疫情網絡報告系統(tǒng)中，肺結核報告發(fā)病數(shù)仍位居甲、乙類傳染病第2位，死亡在主要傳染病死因順位中排第3 位［3］。有相關研究表明超過半數(shù)的結核病患者死亡發(fā)生在結核病治療的前2個月［4］。為提高臨床醫(yī)師與結核病防治人員對結核病治療期死亡風險的預判能力，進而降低肺結核病死率，本研究采用回顧性隊列研究，對2014—2017年于本院確診登記的肺結核患者調查分析，建立肺結核患者短程督導治療期死亡風險預測模型，并對其預測效果進行評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2014年1月1日—2017年12月31日在天津市市級結核病定點醫(yī)院確診并登記的Ⅲ型肺結核患者共7 163 例，均來自天津市以及河北省的常住人口。肺結核診斷按照WS288-2008《肺結核診斷標準》［5］及中華醫(yī)學會結核病分會2000年制定的《肺結核診斷和治療指南》［6］，并結合患者病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結果確診。排除確診后拒絕抗結核治療、診斷當天死亡、診斷變更及隨訪期失訪者共131例，最終納入7 032例為研究對象。

1.2 方法 通過國家“結核病管理信息系統(tǒng)”及醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集所納入研究的肺結核患者的基本信息、疾病特征和督導期治療轉歸，主要包括性別、年齡、民族、治療分類（初復治）、首次痰菌結果、癥狀出現(xiàn)至就診時間、就診至確診時間、胸部影像檢查是否有肺部空洞［5］、人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測結果、對一線抗結核藥物的耐藥情況、抗結核治療方案、抗結核治療期轉歸等資料。其中，患者出現(xiàn)肺結核臨床癥狀至首次到醫(yī)療機構就診的時間間隔＞14 d 為就診延誤，從首次就診至被確診為肺結核的時間間隔＞14 d為確診延誤［7］。對確診的肺結核患者，依據《傳染病防治法》及《中國結核病防治規(guī)劃實施工作指南》［8］（簡稱《指南》）的要求及時進行傳染病網絡直報、治療和管理，由結核病防治人員實施督導化療和隨訪管理。隨訪通過電話或家訪聯(lián)系患者，患者按指南要求定期至結核病定點醫(yī)院進行隨訪檢查，包括痰涂片、痰培養(yǎng)、胸部影像檢查、血常規(guī)、肝腎功能等，研究結局為隨訪期死亡，包括全死因死亡。《指南》規(guī)定的督導治療期：（1）初治肺結核患者一般督導治療6個月，新涂陽肺結核患者治療到2 個月末痰菌檢查仍為陽性，則應延長1 個月的強化期治療，督導治療7個月。（2）復治肺結核患者一般督導治療8 個月；因故不能用鏈霉素的患者，延長1 個月的強化期，督導治療9 個月；如復治涂陽肺結核患者治療到第2 個月末痰菌仍陽性，使用鏈霉素方案治療的患者則應延長1個月的復治強化期方案治療，督導治療9個月；未使用鏈霉素方案的患者則應再延長1個月的強化期，繼續(xù)期治療方案不變，督導治療10個月。隨訪截止時間為2018年12月31日。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，2組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以肺結核患者短程督導治療期內死亡作為患者預后的結局變量，通過多因素非條件Logistic 回歸模型篩選死亡有關的獨立危險因素，建立死亡風險預測模型。采用Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗評價死亡預測模型的擬合優(yōu)度［9］。繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC）評價死亡預測模型的效能，0.5≤AUC＜0.7表示診斷價值較低，0.7≤AUC＜0.9表示診斷價值中等，AUC≥0.9 表示診斷價值較高［10］。檢驗水準為雙側α=0.05。

2 結果

2.1 患者臨床資料 7 032 例肺結核患者中，男4 921 例（69.98%），女2 111 例（30.02%）；年齡12～101 歲，平 均（50.12±19.99）歲；漢 族6 920 例（98.41%），少數(shù)民族112 例（1.59%）；初治5 638 例（80.18%），復治1 394 例（19.82%）；首次痰菌結果陽性3 302 例（46.96%），首次痰菌結果陰性及未查痰3 730例（53.04%）；就診延誤1 988例（28.27%），未延誤5 044 例（71.73%）；確診延誤1 763 例（25.07%），未延誤5 269 例（74.93%）；肺部有空洞1 476 例（20.99%），肺部無空洞5 556 例（79.01%）；HIV 陽性19 例（0.27%），陰性7 013 例（99.73%）；藥敏結果顯示耐多藥者902 例（12.83%），非耐藥及未查藥敏者6 130 例（87.17%）；短程督導治療期內存活6 711 例（95.44%，生存組），死亡321 例（4.56%，死亡組），其中有50.47%（162/321）的死亡患者出現(xiàn)在抗結核治療期間前2個月的強化期。

2.2 生存組與死亡組患者基本情況比較 死亡組年齡高于生存組，男性、復治、首次痰菌結果陽性、就診延誤、HIV陽性所占比例高于生存組（P＜0.05）；2組患者漢族、確診延誤、肺部空洞、耐藥所占比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of basic data between survival group and death group表1 生存組與死亡組患者基本資料的比較

2.3 肺結核患者短程督導治療期死亡風險預測模型的建立 以肺結核患者短程督導治療期內是否死亡為因變量，以表1中的指標作為自變量，變量賦值見表2，進行多因素非條件Logistic回歸分析，結果顯示，男性、高齡、復治肺結核、首次痰菌結果陽性、就診延誤、HIV 陽性是肺結核患者死亡的獨立危險因素。建立Logistic 回歸方程為：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=0.653X1+0.061X2+0.431X4+0.661X5+0.337X6+1.424X9-9.191，P為死亡概率預測值，建立死亡概率預 測 值 回 歸 方 程［11］：P=1/［1+e-（0.653X1+0.061X2+0.431X4+0.661X5+0.337X6+1.424X9-9.191）］，見表3。

Tab.2 Variable assignment table of Logistic stepwise regression analysis表2 多因素Logistic回歸分析變量賦值表

Tab.3 The multivariate unconditional Logistic regression analysis of risk factors of mortality in pulmonary tuberculosis patients during directly observed treatment short-course表3 肺結核患者短程督導治療期死亡危險因素多因素非條件Logistic回歸分析

2.4 風險預測模型的評價 通過分析Logistc 回歸模型的擬合優(yōu)度和預測效能來檢驗模型預測能力。采用H-L 檢驗評價Logistc 回歸模型的擬合優(yōu)度，結果顯示，該模型的擬合度較好（χ2=5.770，df=8，P=0.673）。計算患者的死亡概率預測值P，繪制ROC曲線評價Logistc 回歸模型的預測效能（圖1），結果顯示，其曲線下面積（AUC）為0.806（95%CI：0.784～0.828），最佳臨界值為0.054，敏感度為76.36%、特異度為81.58%，假陽性率18.42%、假陰性率23.64%，陽性預測值36.54%，陰性預測值98.63%，陽性似然比為4.145，陰性似然比為0.289。

Fig.1 The ROC curves of death risk prediction model圖1 死亡風險預測模型的ROC曲線

3 討論

本研究對2014—2017年天津市7 032例肺結核患者短程督導治療期的隨訪資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，督導治療期內死亡321 例（4.56%），與國內外其他研究相比，高于廣州2.8%［12］、凱里市2.1%［13］、紐約2%［14］；但 低 于 尼 日 利 亞16.6%［15］、埃 塞 俄 比 亞12.71%［16］、印度6%［17］，處于中等水平。有50.47%（162/321）的死亡患者出現(xiàn)在抗結核治療期間前2個月的強化期，與其他研究結果相一致［4］。

非條件Logistic 回歸分析近年來已經廣泛應用于疾病的危險因素研究和相關風險預測模型建立，并被證實在慢性乙型肝炎、甲型流感等疾病的預后研究中具有較好的評估價值［18-20］。1992 年以來，我國逐步推行DOTS 策略對肺結核患者進行治療管理，將強化期末痰菌陰轉率和患者治愈率、治療成功率作為化療效果的主要考核指標，未考慮多因素對于DOTS策略及患者死亡的影響。蔣莉等［21］構建了適用于初治涂陽肺結核患者化療結局的Logistic 預測模型，伍小英等［22］采用前瞻性追蹤研究方法建立初治涂陽肺結核治愈后近期復發(fā)的Logistic 回歸模型，其預測效果均較好。關于肺結核患者短程督導治療期內死亡的危險因素分析和模型建立少見報道，對患者死亡的危險因素分析和建立相應的預測模型將有利于肺結核患者督導治療期管理水平的提高，降低病死率，改善患者預后。

本研究結果顯示，男性患者死亡風險為女性的1.922 倍，與以往研究結果一致［23］。WHO 報告也指出，男性結核病發(fā)病數(shù)及死亡數(shù)均高于女性，57%新發(fā)患者為成年男性，死亡風險高，其原因可能是男性工作和社會壓力大、吸煙飲酒、生活無規(guī)律、抵抗力相對較差，而女性擁有較強的健康意識［1］。但也有研究顯示不同性別肺結核患者之間的生存率無顯著差異［16］。另外，有研究表明年齡也是影響肺結核患者生存的重要因素［16-17，24-25］。本研究結果顯示，高齡是肺結核患者死亡的危險因素，患者年齡每增加1歲，死亡風險增加0.062 倍，其原因可能是隨著年齡增長，身體各臟器功能和機體免疫力會逐漸下降，尤其老年患者合并癥多，癥狀不典型，不易被發(fā)現(xiàn)。也可因藥物不良反應等原因導致中斷治療，故而加大死亡風險。

此外，復治肺結核和首次痰菌結果陽性也是肺結核患者死亡的獨立危險因素。復治肺結核患者的死亡風險是初治患者的1.539倍，復治肺結核患者多由不合理化療引起，病情相比初治患者復雜嚴重，治療困難，故死亡風險也更大。首次痰菌結果陽性的患者死亡風險是陰性及無痰患者的1.936倍，痰菌陽性患者較陰性患者排菌量大、傳染性強，病情嚴重，故死亡風險也較高。

結核病/艾滋?。═B/HIV）雙重感染是一組相互促進病變進展、惡化，迅速導致死亡的伴發(fā)病，且其中1/4 的艾滋病患者死于結核病。多項研究結果均顯示HIV/TB 雙重感染患者的死亡風險較HIV 陰性結核病患者高［16，26］。本研究結果顯示，HIV 陽性患者死亡的風險是陰性患者的4.153 倍，提示HIV/TB雙重感染會加速降低機體免疫細胞的抵抗力，HIV進入機體快速復制增殖，增加了結核病的發(fā)病和死亡風險。有研究表明，早期發(fā)現(xiàn)HIV/TB雙重感染患者并盡早給予抗結核治療可提升抗病毒治療效果，從而降低病死率［27］。

本研究顯示，就診延誤是肺結核死亡的危險因素，就診延誤患者死亡的風險是非延誤患者的1.401倍。就診延誤是因為患者對結核病的可疑癥狀未引起足夠重視而導致的推遲就醫(yī)，其直接后果是易致病變擴散、病情加重，不僅增加疾病負擔而且影響患者預后。張懿行［25］研究顯示，就診延誤者的死亡危險性是非就診延誤者的1.3倍，肺結核防治工作提倡早發(fā)現(xiàn)、早治療，才能改善患者預后，提高生存質量。

本研究采用回顧性隊列分析資料，由于檢測方法、經濟條件的限制，未將患者抗結核治療前營養(yǎng)風險狀況、經濟水平、社會支持情況、肝腎功能、結核感染T 細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）與gene-xpert 等因素納入觀察指標，觀察的結局變量為全死因死亡，未區(qū)分結核病導致的死亡與其他原因導致的巧合死亡。今后期望開展多中心的前瞻性研究，并充分考慮相關影響因素，建立更為穩(wěn)定的預測模型。