雜交冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)與CABG治療多支冠狀動(dòng)脈疾病中遠(yuǎn)期隨訪的Meta分析

姚博宸，白云鵬，任珉，姜楠，王聯(lián)群，郭志剛△

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病在心血管疾病中占較大比例，如何選擇患者獲益最大的治療方案是心臟科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。目前冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）是冠狀動(dòng)脈多支血管和（或）左主干病變治療的首選方案［1］。1996年出現(xiàn)了雜交冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)（HCR）的概念，該術(shù)式經(jīng)胸部左前外側(cè)小切口獲取乳內(nèi)動(dòng)脈，行前降支CABG，用冠脈介入治療其他血管病變。Murphy等［2］證實(shí)了HCR治療冠心病的可靠性，可減少手術(shù)侵入程度。HCR 也進(jìn)入了歐美心臟病學(xué)會(huì)的指南推薦［3-4］。近年來，隨著冠心病內(nèi)、外科治療技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變血運(yùn)重建治療策略和方法的選擇再次引起心臟科醫(yī)師的討論［5］。目前，諸多臨床研究已對(duì)HCR 和CABG 治療冠心病的圍術(shù)期療效及近期療效進(jìn)行了詳盡的探討，認(rèn)為HCR 的短期效果優(yōu)于CABG 或與CABG 相當(dāng)［6-11］，但對(duì)于中期以及遠(yuǎn)期效果鮮有提及。本文采用Meta分析的方法，系統(tǒng)性比較HCR與傳統(tǒng)CABG治療多支病變冠心病的中遠(yuǎn)期療效以及并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 用以下數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)搜索：Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Central Registry of Controlled Trials（Central）、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞：主題詞為Hybrid coronary revascularization，自由詞為HCR、CABG、Coronary atery bypass grafting、Coronary artery bypass graft、Medium and long term follow-up、long term followup、Medium term follow-up。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞：雜交冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)、混合冠狀動(dòng)脈再灌注、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中遠(yuǎn)期隨訪等。發(fā)表論文檢索截至2019年9月25日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為非隨機(jī)對(duì)照研究。（2）研究對(duì)象為年齡＞18 歲。（3）有明確的研究時(shí)間和地點(diǎn)。（4）提供干預(yù)組和對(duì)照組來源。（5）有明確的樣本量。（6）有明確的CABG 及HCR 定義。（7）提供了調(diào)整混雜因素后的比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI），或可通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為OR及其95%CI。（8）資料的收集方法科學(xué)，資料分析方法正確。（9）中、英文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）沒有任何預(yù)期結(jié)果指標(biāo)的研究。（2）不完整的數(shù)據(jù)，或重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)。（3）只有圍術(shù)期或1年內(nèi)隨訪結(jié)果。（4）其他冠狀動(dòng)脈疾病的治療方式和干預(yù)措施，其中HCR、CABG 和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）相互比較，則提取CABG和HCR數(shù)據(jù)，排除PCI樣本。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由提前培訓(xùn)過的2 名評(píng)價(jià)人員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)。如遇到意見分歧，通過討論解決。如果討論不能解決，則提請(qǐng)第三方裁決。設(shè)計(jì)資料提取表，資料提取內(nèi)容包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、研究對(duì)象（年齡、病例來源）、雜交路徑、CABG方式、樣本量、性別、中期（1～4年）和遠(yuǎn)期（＞4年）隨訪。結(jié)局指標(biāo)：病死率、主要心腦血管事件（MACCE）、血運(yùn)重建以及心肌梗死或心絞痛。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用非隨機(jī)對(duì)照研究的專用質(zhì)量評(píng)價(jià)工具M(jìn)INORS 量表（methodological index for non-randomized studies）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。MINORS量表有12個(gè)條目，滿分24分；每個(gè)條目可計(jì)0～2分：0分（未報(bào)道）、1分（報(bào)道但不充分）、2分（充分報(bào)道）。從研究人群選擇、組間可比性和結(jié)果測(cè)量3個(gè)方面對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行評(píng)估，主要包括：（1）明確地給出研究目的。（2）納入患者的連貫性。（3）預(yù)期數(shù)據(jù)的收集。（4）重點(diǎn)指標(biāo)能恰當(dāng)反映研究目的。（5）終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)的客觀性。（6）隨訪時(shí)間是否充分。（7）失訪率低于5%。（8）是否估算了樣本量。（9）對(duì)照組的選擇是否恰當(dāng)。（10）對(duì)照組是否同步。（11）組間基線是否可比。（12）統(tǒng)計(jì)分析是否恰當(dāng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用OR值為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。各研究間的異質(zhì)性通過異質(zhì)性指數(shù)I2評(píng)估，I2≤50%，提示不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%提示存在異質(zhì)性，通過逐步去除單個(gè)研究的方法尋找異質(zhì)性來源，如仍然I2＞50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的結(jié)果用森林圖來表示，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)估 經(jīng)關(guān)鍵詞搜索發(fā)現(xiàn)473篇文獻(xiàn)?；跇?biāo)題和摘要排除434 篇，剩余39 項(xiàng)研究，其中30項(xiàng)由于沒有對(duì)照組或是沒有中遠(yuǎn)期結(jié)果予以排除。本Meta 分析包括9 項(xiàng)研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。共納入4 030 例參與者，其中1 142 例接受HCR 治療，2 888例接受傳統(tǒng)CABG治療。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 全因病死率 9 項(xiàng)研究［12-20］全部調(diào)查了2 種術(shù)式的全因病死率。各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后中遠(yuǎn)期病死率低于CABG 組（OR=0.72，95%CI：0.54～0.96，P＜0.05）。4 項(xiàng)研究［12-13，16，19］調(diào)查了2 種術(shù)式的中期病死率，各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=22%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組與CABG 組術(shù)后中期病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.79，95%CI：0.52～1.22，P＞0.05）。 而5 項(xiàng) 研究［14-15，17-18，20］調(diào)查了2 種術(shù)式的遠(yuǎn)期病死率，各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后遠(yuǎn)期病死率低于CABG 組（OR=0.67，95%CI：0.46～0.98，P＜0.05）。見圖2。

Fig.1 Flow chart of the screening and selection process for the literature圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Tab.1 The basic characteristics of the patients included studies表1 納入研究患者基本特征

2.2.2 MACCE 6 項(xiàng)研究［12-13，15-18］調(diào)查了2 種術(shù)式的中遠(yuǎn)期MACCE。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=76%，P＜0.05）。通過逐步去除單個(gè)研究的方法發(fā)現(xiàn)，Wu等［12，18］的研究可能是異質(zhì)性的來源。另4 項(xiàng)分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=31%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后中遠(yuǎn)期MACCE發(fā)生率低于CABG 組（OR=0.54，95%CI：0.35～0.82，P＜0.05）。3 項(xiàng)研究［12-13,16］調(diào)查了2 種術(shù)式的中期MACCE，各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=73%，P＜0.05），排除Wu等［12］的研究，另2項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=49%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后中期MACCE低于CABG組（OR=0.31，95%CI：0.15～0.66，P＜0.05）。3 項(xiàng)研究［15，17-18］調(diào)查了2 種術(shù)式的遠(yuǎn)期MACCE。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=78%，P＜0.05）。排除Bacco等［18］的研究，另2項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后遠(yuǎn)期MACCE同CABG組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.72，95%CI：0.43～1.21，P＞0.05）。見圖3。

Fig.2 Meta-analysis of all-cause mortality in the HCR group and CABG group圖2 HCR組和CABG組全因病死率的Meta分析結(jié)果

Fig.3 Meta-analysis of MACCE in the HCR group and CABG group圖3 HCR組和CABG組MACCE的Meta分析結(jié)果

2.2.3 血運(yùn)重建 7項(xiàng)研究［12-17，20］調(diào)查了這2種術(shù)式的中遠(yuǎn)期血運(yùn)重建情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=66%，P＜0.05），通過逐步去除單個(gè)研究的方法發(fā)現(xiàn)，Halkos等［20］的研究可能是異質(zhì)性的來源，另6項(xiàng)分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=16%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中遠(yuǎn)期血運(yùn)重建比例與CABG 組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.90，95%CI：0.61～1.34，P＞0.05）。 4 項(xiàng) 研究［12-13，16，20］調(diào)查了2 種術(shù)式的中期血運(yùn)重建情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=64%，P＜0.05）。通過逐步去除單個(gè)研究的方法發(fā)現(xiàn)，Halkos 等［20］的研究可能是異質(zhì)性的來源，另3 項(xiàng)分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，（I2=50%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中期血運(yùn)重建比例與CABG 組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.77，95%CI：0.30～1.96，P＞0.05）。3項(xiàng)研究［14-15，17］調(diào)查了2種術(shù)式的遠(yuǎn)期血運(yùn)重建情況。各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=5%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后遠(yuǎn)期血運(yùn)重建同CABG組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（OR=0.93，95%CI：0.60～1.45，P＞0.05）。見圖4。

2.2.4 心肌梗死或心絞痛發(fā)生率 6 項(xiàng)研究［12-17］調(diào)查了2 種術(shù)式的中遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=59%，P＜0.05）。通過逐步去除單個(gè)研究的方法發(fā)現(xiàn)仍存在異質(zhì)性（I2=59%，P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率與CABG 組 差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（OR=0.51，95%CI：0.18～1.41，P＞0.05）。3項(xiàng)研究［12-13，16］調(diào)查了2種術(shù)式的中期心肌梗死或心絞痛發(fā)生情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=63%，P＞0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率同CABG 組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.71，95%CI：0.05～9.46，P＞0.05）。3 項(xiàng)研究［14-15，17］調(diào)查了這2 種術(shù)式的遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生情況。各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=23%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率低于CABG 組（OR=0.32，95%CI：0.15～0.68，P＜0.05）。見圖5。

Fig.4 Meta-analysis of repeat revascularization in the HCR group and CABG group圖4 HCR組和CABG組血運(yùn)重建的Meta分析結(jié)果

Fig.5 Meta-analysis of myocardial infraction or angina in the HCR group and CABG group圖5 HCR組和CABG組心肌梗死或心絞痛的Meta分析結(jié)果

2.3 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 通過漏斗圖觀察納入的9項(xiàng)研究的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，4組圖像左右基本對(duì)稱，圖形呈倒漏斗形，提示本次研究納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，所得結(jié)論相對(duì)可靠，見圖6。

Fig.6 Funnel plot of each outcome reported in the included studies圖6 納入研究報(bào)告的每個(gè)結(jié)果的漏斗圖

3 討論

Yazdani 等［21］對(duì)CABG 靜脈橋再狹窄的病理變化進(jìn)行了分析。術(shù)后1～3年可觀察到靜脈橋中泡沫細(xì)胞呈彌漫性、同軸心性分布，可見纖維帽、炎性細(xì)胞以及多核細(xì)胞。而術(shù)后5年靜脈橋內(nèi)可見大量壞死中心，血管內(nèi)壁可見纖維斑塊破裂或出血。依據(jù)病理變化本研究將術(shù)后1～4 年定義為中期，而＞4 年定義為遠(yuǎn)期。

Meta 分析結(jié)果顯示，HCR 組和CABG 組中期病死率并無明顯差異，但通過觀察森林圖可推測(cè)HCR遠(yuǎn)期病死率明顯低于傳統(tǒng)CABG 組，而遠(yuǎn)期病死率統(tǒng)計(jì)結(jié)果也印證了這一點(diǎn)。類似的是，2 組間中期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率亦無明顯差異，而且經(jīng)去除單個(gè)研究后仍存在異質(zhì)性，其原因可能與納入該結(jié)果的研究過少相關(guān)。此外3 項(xiàng)研究［12-13,16］中心肌梗死或心絞痛發(fā)生率均較低，這對(duì)于Meta分析結(jié)果也可能有一定影響。但是遠(yuǎn)期結(jié)果顯示，HCR 明顯強(qiáng)于傳統(tǒng)CABG 組。從血運(yùn)重建的結(jié)果來看，不論中期還是遠(yuǎn)期，HCR與傳統(tǒng)CABG手術(shù)效果相當(dāng)，在非前降支區(qū)使用藥物洗脫支架，左側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈（LIMA）至前降支（LAD）搭橋聯(lián)合PCI治療可能是降低重復(fù)血運(yùn)重建頻率的重要因素［17］。但分析現(xiàn)有研究結(jié)果兩者無明顯差異，筆者期待更為長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果。在MACCE 事件的比較中，HCR 組的中期結(jié)果已明顯好于CABG組，CABG術(shù)中鉗夾主動(dòng)脈是引起術(shù)后腦梗死的因素之一［22］。但兩者遠(yuǎn)期結(jié)果并無明顯差異。分析其原因，HCR 術(shù)后LIMA 橋質(zhì)量高于CABG，微創(chuàng)對(duì)于患者心功能的恢復(fù)作用可能在早、中期更為明顯［23-25］；而術(shù)后規(guī)律用藥以及患者后續(xù)的生活習(xí)慣對(duì)于遠(yuǎn)期MACCE 事件的影響更為顯著。筆者也期待更大樣本量的調(diào)查及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究結(jié)果。總體上，HCR 相對(duì)于傳統(tǒng)CABG 優(yōu)勢(shì)是比較明顯的，這與HCR術(shù)中藥物涂層支架的廣泛應(yīng)用和靜脈橋再狹窄這2個(gè)因素密不可分。這可能也是近年來HCR 在多支血管病變的治療上對(duì)傳統(tǒng)CABG 不斷發(fā)起挑戰(zhàn)的原因。但無論是中期還是遠(yuǎn)期，2組在血運(yùn)重建方面均無明顯差異，提示靜脈橋和支架的優(yōu)化和更新也是亟需解決的問題。而隨著多動(dòng)脈甚至是全動(dòng)脈CABG 的進(jìn)一步開展，筆者也期待更多冠脈多支病變治療的新方法之間的比較。目前圍術(shù)期抗血小板聚集相關(guān)策略的規(guī)范化也是HCR 進(jìn)一步開展亟需解決的問題［26］。但可以預(yù)見的是，抗凝與抗血小板聚集方案將是影響HCR中遠(yuǎn)期結(jié)果的決定因素。除了抗凝及抗血小板聚集治療，生活方式干預(yù)和多重危險(xiǎn)因素控制及心臟康復(fù)實(shí)施也可能對(duì)中遠(yuǎn)期預(yù)后有影響。

本研究納入HCR與CABG比較的長(zhǎng)期結(jié)果是與其他研究相比最大的優(yōu)勢(shì)。此外，本文納入了HCR與CABG對(duì)比較全面的中長(zhǎng)期隨訪文獻(xiàn)。雖然中遠(yuǎn)期隨訪較圍術(shù)期及近期隨訪難度更大，但是本研究仍納入了全因病死率、MACCE、血運(yùn)重建、心肌梗死或心絞痛等遠(yuǎn)期隨訪常用指標(biāo)。此外，本研究按照隨訪時(shí)間將入選文獻(xiàn)分為2 個(gè)亞組，進(jìn)而可以比較兩種術(shù)式中期、遠(yuǎn)期結(jié)果的差異，從而可以探索研究隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)各種觀察結(jié)果的變化趨勢(shì)。

2018 年歐洲心臟病協(xié)會(huì)指南建議，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床中心的特定患者可以考慮分期或同期施行血運(yùn)重建的雜交手術(shù)［27］。2012 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCE）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南建議，患者由于嚴(yán)重的臨床和（或）解剖學(xué)原因而推薦代替CABG 或多個(gè)支架，并可以提高總體風(fēng)險(xiǎn)收益率時(shí)才有理由應(yīng)用HCR［4］。2014 歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科手術(shù)協(xié)會(huì)的血運(yùn)重建指南中，HCR 作為Ⅱb類推薦，并且適用于特定的患者亞組，但僅適用于經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)學(xué)中心［3］。胸外科成人心臟外科數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2011年7月—2013年3月間1/3的納入該數(shù)據(jù)庫(kù)的中心中HCR 手術(shù)量?jī)H占CABG 手術(shù)量的0.48%［28］。內(nèi)、外科醫(yī)師未能在日常手術(shù)中廣泛進(jìn)行HCR 的臨床實(shí)踐，此點(diǎn)也是本研究的局限性所在。因此，建議復(fù)雜冠心病手術(shù)治療方案的選擇應(yīng)由專業(yè)團(tuán)隊(duì)以合作的方式進(jìn)行。選擇合適患者，健全治療流程才可以使患者獲益最大。