C反應(yīng)蛋白介導(dǎo)的牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

張力木，林曉萍

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院口腔科，遼寧 沈陽(yáng)（110004）

牙周炎是一種慢性炎癥性疾病，牙周組織的慢性和漸進(jìn)的細(xì)菌感染導(dǎo)致牙槽骨的破壞和牙周支持組織的喪失。有報(bào)道指出牙周炎和心血管疾病、糖尿病、早產(chǎn)低出生體重兒、慢性腎病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病關(guān)系密切。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）主要是在白細(xì)胞介素-1（interleukin 1，IL-1）和白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）的調(diào)節(jié)下由肝細(xì)胞分泌合成，是目前公認(rèn)的全身炎癥的生物標(biāo)志物，是非特異性的急性期蛋白，它通常存在于人體血清中，正常人體血清CRP水平≤10 mg/L［1］。CRP能在創(chuàng)傷、炎癥和感染等過程中被迅速合成，在短期內(nèi)迅速增高，并隨著病情的緩解而迅速減少。在臨床實(shí)踐中，血清CRP水平可以通過標(biāo)準(zhǔn)和高敏感性CRP（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）測(cè)定來(lái)確定。標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法不夠靈敏，不能測(cè)量炎癥的低級(jí)別，hs-CRP水平的測(cè)定可以準(zhǔn)確檢測(cè)低級(jí)別炎癥狀態(tài)［2］。因此，CRP的測(cè)量被廣泛用于監(jiān)測(cè)各種炎癥狀態(tài)，為追蹤感染過程提供有用的線索［3］。CRP不僅和牙周炎有著高度的相關(guān)性，同時(shí)與全身系統(tǒng)性疾病之間存在密切的聯(lián)系。本文從牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病流行病學(xué)的關(guān)系、CRP在兩者之間聯(lián)系的機(jī)制等方面作一綜述。

1 牙周炎與CRP的相關(guān)性

牙周炎是慢性感染性疾病，其主要致病菌是革蘭氏陰性菌，可誘發(fā)牙周組織中的單核巨噬細(xì)胞分泌并釋放IL-6、CRP等多種炎性因子，造成牙槽骨的破壞性吸收。CRP為多功能細(xì)胞因子，可以調(diào)理細(xì)菌，有利于補(bǔ)體結(jié)合，使細(xì)菌較易被吞噬，誘發(fā)炎性細(xì)胞聚集、活化，加快炎性介質(zhì)釋放［4］。Podzimek等［5］將患者分為4組，A組為侵襲性牙周炎患者，B組為慢性牙周炎患者，C組為牙齦炎患者，D組為牙齦退縮患者。4組血清CRP水平分別為：（2.82±0.48）mg/L、（2.16±0.19）mg/L、（2.13±0.48）mg/L、（1.33±0.26）mg/L，并得出結(jié)論：牙周炎可使血清CRP水平增加，且隨著牙周炎的嚴(yán)重程度增加。Mallapragada等［6］在研究中發(fā)現(xiàn)：慢性牙周炎患者接受非手術(shù)牙周治療3個(gè)月后，牙周局部炎癥減輕，血清hs-CRP水平降低，治療前（3.37±0.54）mg/L，治療后（1.77±0.64）mg/L，有助于降低全身系統(tǒng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。血清CRP濃度升高是影響全身疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］，提示CRP在牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病間可能存在密切的聯(lián)系。

2 牙周炎與心血管疾病

心血管疾病泛指由于動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，心血管疾病常見危險(xiǎn)因素有年齡、吸煙、高脂血癥、糖尿病等，近來(lái)發(fā)現(xiàn)慢性感染也是心血管疾病的重要病因［8］。

2.1 牙周炎與動(dòng)脈粥樣硬化

近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)感染可能是動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)展的原因［9］。牙周感染造成牙周致病菌的長(zhǎng)期存在并使其釋放入血，使機(jī)體出現(xiàn)慢性、反復(fù)發(fā)作低水平菌血癥，通常會(huì)引起血液中細(xì)胞因子如IL-1，IL-6水平升高，繼而使血清CRP水平升高，引起全身性的炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管壁增殖變厚、管腔狹窄及血管彈性減弱，導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊形成，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［8，10］。多種流行病學(xué)研究證實(shí)了hs-CRP等加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加了心血管疾病的危險(xiǎn)性［8］。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議根據(jù)hs-CRP水平對(duì)患者進(jìn)行心血管疾病危險(xiǎn)分類：＜1.0 mg/L為低度危險(xiǎn)性，1.0～3.0 mg/L為中度危險(xiǎn)性，＞3.0 mg/L為高度危險(xiǎn)性［11］。慢性牙周炎患者血清hs-CRP水平（3.89±2.8）mg/L已進(jìn)入重度危險(xiǎn)范圍［12］。Leite等［13］在牙周治療前收集了28例重度牙周炎患者和27例健康對(duì)照者的血清，從23名完成治療（9～12個(gè)月）的受試者中獲得血液樣本進(jìn)行研究，牙周炎組hs-CRP＞3 mg/L的比率比健康組要高（分別為60.87%和23.08%；P＝0.0216），表明重度牙周炎患者血清中hs-CRP水平增加。研究結(jié)果顯示，非手術(shù)牙周治療能夠?qū)⒀録s-CRP水平降低到接近健康受試者的水平（hs-CRP＜3 mg/L的比率：健康組76.92%，治療前牙周炎組39.13%，治療后牙周炎組65.22%），從而降低了心血管疾病的炎癥風(fēng)險(xiǎn)?？赡艿脑蚴茄乐苤委熌軌蛴行p少甚至清除牙周致病菌，減少牙周組織的炎癥反應(yīng)，降低了血清CRP水平。因此臨床上通過必要的牙周治療降低血清CRP水平從而進(jìn)一步降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有著重要的意義。

2.2 牙周炎與高血壓

流行病學(xué)調(diào)查顯示高血壓與牙周炎具有顯著相關(guān)性［14］。有研究表明，內(nèi)皮功能障礙與高血壓的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，內(nèi)皮功能障礙是解釋高血壓與牙周炎之間關(guān)系的重要機(jī)制，它在高血壓的發(fā)生過程中起著重要的作用。牙周炎時(shí)血清CRP水平升高會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能的障礙［15］。這可能對(duì)血壓控制和靶器官病變的發(fā)展有影響。有證據(jù)表明，牙周炎會(huì)減弱實(shí)驗(yàn)大鼠依賴內(nèi)皮的血管舒張，這種不良反應(yīng)部分是由于全身炎癥生物標(biāo)志物CRP升高造成的［15］。CRP水平增高可能使高血壓患者處于心血管疾病的更高風(fēng)險(xiǎn)。而Khocht等［16］在研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓患者齦溝液CRP水平升高，即使在健康牙齦的齦溝液中也是如此。這種情況會(huì)導(dǎo)致牙周環(huán)境的改變，以促進(jìn)病原微生物的繁殖和生長(zhǎng)，從而可能增加炎癥反應(yīng)和牙槽骨的喪失。高血壓患者在非病變部位收集的齦溝液中CRP水平升高，這可能會(huì)加劇牙周組織損傷，從而促進(jìn)慢性牙周炎（該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是牙齦炎及慢性牙周炎患者）的發(fā)生發(fā)展［16］。對(duì)于有牙周炎的患者，在合理的牙周綜合檢查的基礎(chǔ)上建議進(jìn)行血壓測(cè)量。

3 牙周炎與糖尿病

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰島素抵抗所致的以高血糖為特征的代謝性疾?。?7］。有研究發(fā)現(xiàn)T2DM的發(fā)病機(jī)制和炎性因子之間具有聯(lián)系，牙周炎在病理機(jī)制方面與T2DM之間可能有關(guān)聯(lián)［18］。牙周炎患者牙周組織表達(dá)CRP等促炎介質(zhì)，進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，干擾胰島素受體的功能，從而擾亂胰島素信號(hào)傳遞的過程，進(jìn)一步的級(jí)聯(lián)有助于胰島素抵抗和葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損，葡萄糖不可逆轉(zhuǎn)地血紅蛋白結(jié)合，導(dǎo)致糖化血糖蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）的形成［17］。GHb可有效地反映糖尿病患者過去1～2個(gè)月內(nèi)血糖控制的情況，GHb由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成，通常將HbA1c用作糖尿病控制的監(jiān)測(cè)指標(biāo)［19］。Altamash等［20］發(fā)現(xiàn)，牙周治療可以降低T2DM伴慢性牙周炎患者3個(gè)月和6個(gè)月的HbA1c水平。Wang等［21］將44例T2DM伴慢性牙周炎患者依據(jù)是否進(jìn)行牙周治療隨機(jī)分為兩組，3個(gè)月后兩組HbA1c水平較基線明顯下降，干預(yù)組下降顯著。得出結(jié)論：牙周治療可以減輕牙周的局部炎癥，減少胰島素抵抗，從而有助于血糖的控制。長(zhǎng)期呈高血糖癥，則易伴發(fā)重度牙周炎。對(duì)小鼠動(dòng)物模型的研究表明，慢性高血糖促進(jìn)了牙齦微血管中大分子外滲過程的增加，可能導(dǎo)致一個(gè)促炎的環(huán)境，致使血清CRP增高，加劇牙周疾病的嚴(yán)重程度，造成牙周炎和T2DM的雙向關(guān)系［17］。因此臨床上通過監(jiān)控牙周炎及T2DM患者的血清CRP的水平、對(duì)T2DM患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療以及對(duì)牙周炎患者進(jìn)行血糖控制都是十分必要的，可以為T2DM和牙周炎的診斷及治療提供幫助。

4 牙周炎與早產(chǎn)低出生體重兒

妊娠周期少于37周為早產(chǎn)（preterm birth，PTB），體重低于2 500 g的新生兒定義為低出生體重兒（low birth weight，LBW），PTB、LBW是嬰兒死亡的最常見原因［22］。多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示牙周炎與PTB、LBW間具有一定的聯(lián)系。Meqa等［23］對(duì)高加索人種的研究顯示，患有牙周炎的女性生育LBW的幾率為健康女性的3.2倍，而PTB的風(fēng)險(xiǎn)則是健康女性的3.4倍。妊娠期間血漿中孕酮和雌激素水平升高，干擾牙周膜微區(qū)系及母體免疫系統(tǒng)，影響牙周結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生［24］。促炎介質(zhì)的產(chǎn)生造成血清CRP的升高。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠女性血清CRP的增高與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)［23］。牙周炎引起不良妊娠的可能機(jī)制為牙周袋內(nèi)的牙周致病菌及其產(chǎn)物誘發(fā)宿主的炎癥反應(yīng)，從而使機(jī)體產(chǎn)生更多的炎性細(xì)胞因子如CRP等，這些細(xì)胞因子可能會(huì)引起組織的破壞，當(dāng)胎盤組織損傷時(shí)可能會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)產(chǎn)生影響甚至導(dǎo)致低體重新生兒［22］。到目前為止，牙周炎與早產(chǎn)低出生體重兒之間的關(guān)系仍不明確，但眾多的研究表明它們之間具有聯(lián)系，如果能夠通過牙周治療降低早產(chǎn)及低出生體重兒的概率，那么將具有重大的意義。

5 牙周炎與慢性腎臟疾病

慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）是威脅人類健康的常見疾病，腎功能喪失是CKD最嚴(yán)重的臨床后果［25］。流行病學(xué)研究顯示，CKD與牙周炎之間的關(guān)聯(lián)顯著。Kapellas等［26］對(duì)牙周炎與CKD的觀察性研究進(jìn)行了薈萃分析，從最初的4055篇摘要中選擇了17篇研究，CKD合并牙周炎的幾率要比未合并牙周炎的幾率高60%，并得出結(jié)論：有中度證據(jù)表明牙周炎與CKD是正相關(guān)關(guān)系。CKD患者死亡的主要原因是心血管疾病，CKD患者的心血管疾病死亡率不僅與腎臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，而且與全身炎癥負(fù)擔(dān)的增加有關(guān)［27］。牙周炎的存在是慢性腎病患者慢性炎癥的重要來(lái)源之一［28］。Kugler等［29］在歷史性的前瞻性研究中得出結(jié)論：血清CRP升高是影響慢性腎臟疾病未來(lái)發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，CRP對(duì)慢性腎臟疾病的預(yù)測(cè)非常顯著。同時(shí)CRP水平升高與慢性腎病患者死亡率和心血管死亡率的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［30］。因此，在CKD患者中，識(shí)別并改善導(dǎo)致全身炎癥的疾病，降低血清CRP水平，可能是降低CKD患者死亡率的重要戰(zhàn)略。積極有效的牙周治療以及對(duì)CRP的觀測(cè)對(duì)減輕腎臟功能的損害有著積極的作用。

6 牙周炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一個(gè)與多種因素密切相關(guān)的慢性全身性自身免疫性疾病。牙周炎與RA在癥狀、病理機(jī)制上非常相似，在細(xì)胞因子的表達(dá)方面都會(huì)引起膠原溶解、軟組織破壞和骨破壞［31］。流行病學(xué)數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)牙周炎和RA之間具有相關(guān)性［32］。眾所周知CRP在牙周炎的病理過程中發(fā)揮作用，同樣的在調(diào)節(jié)RA病理過程中也發(fā)揮了重要作用，CRP可作為RA疾病活動(dòng)期的敏感指標(biāo)之一。Zhao等［33］為評(píng)估牙周炎與RA之間的相關(guān)性，招募64位患者分成4組：18例有慢性牙周炎無(wú)RA患者（PD+RA-）、18例RA無(wú)慢性牙周炎患者（PD-RA+）、18例患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的慢性牙周炎患者（PD+RA+）、和10個(gè)健康者（PDRA-）。在非手術(shù)牙周治療后1個(gè)月進(jìn)行牙周和類風(fēng)濕的參數(shù)檢查。結(jié)果表明，PD+RA+組患者的hs-CRP水平明顯較高，PD+RA+為（14.06±19.77）mg/L，PD-RA+為（4.23±5.13）mg/L，PD+RA-為（3.55±4.90）mg/L，PD-RA-為（1.73±1.78）mg/L。此外，非手術(shù)牙周治療1個(gè)月后對(duì)于改善PD+RA+組患者的風(fēng)濕病參數(shù)是有效的，非手術(shù)牙周治療前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)評(píng)分：28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)（disease activity score，DAS28）為4.60±0.96，治療后DAS28為3.45±1.01。以上研究表明牙周炎可能通過增加血清CRP的水平促進(jìn)了RA病情的發(fā)展，非手術(shù)牙周治療對(duì)改善風(fēng)濕病參數(shù)有很大的幫助。

7小結(jié)

牙周炎與心血管疾病、糖尿病、早產(chǎn)及低出生體重兒、慢性腎病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等全身疾病之間有著密切的聯(lián)系，C反應(yīng)蛋白作為臨床上一種常用的檢驗(yàn)指標(biāo)，價(jià)格低廉，方便獲取，同時(shí)也為臨床醫(yī)生評(píng)估兩者病情活動(dòng)性和選擇治療方案提供幫助，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生改善對(duì)牙周感染的治療，從而改善系統(tǒng)性疾病。因此，不僅要繼續(xù)發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于牙周病和系統(tǒng)性疾病之間關(guān)系的信息，還要關(guān)注治療牙周病作為改善系統(tǒng)性疾病的手段可能產(chǎn)生的積極作用。