沙庫巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙的風(fēng)險分析-基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫的研究

肖 潔，劉弋戈，傅 芳，陳聰琴

0 引言

沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的抗心衰藥物，由抑制腦啡肽酶的沙庫巴曲和拮抗血管緊張素受體的纈沙坦按1∶1比例組成[1]。多項臨床研究指出，與傳統(tǒng)抗心衰藥物依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低成人患者的心力衰竭住院和心血管死亡的風(fēng)險，對射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者有顯著的獲益[2-4]。

沙庫巴曲纈沙坦臨床療效優(yōu)于依那普利的機制在于其除了通過抑制血管緊張素Ⅱ受體阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)外，還可抑制腦啡肽酶的活性，從而減少利鈉肽等內(nèi)源性血管活性肽的降解[5]。然而，除了利鈉肽之外，腦啡肽酶還與其他肽類的水解密切相關(guān)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的β淀粉蛋白[6]。β淀粉蛋白的沉積與聚集，與阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究指出，與健康人群相比，阿爾茨海默病患者腦啡肽酶水平明顯降低[7]。因此，沙庫巴曲纈沙坦是否會通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中β淀粉蛋白的降解，造成β淀粉蛋白在腦部的沉積與聚集，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙癥狀受到了密切的關(guān)注。

PARADIGM-HF試驗針對此風(fēng)險進行了相關(guān)研究。結(jié)果顯示，無論是廣義癡呆(2.48% vs. 2.30%)還是狹義癡呆(0.29% vs. 0.36%)，沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。盡管PARADIGM-HF證實了沙庫巴曲纈沙坦在認(rèn)知障礙方面的安全性，但其在臨床應(yīng)用中的相關(guān)風(fēng)險仍不明確。本研究通過提取美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)相關(guān)數(shù)據(jù)，采用基于自發(fā)呈報系統(tǒng)的信號檢測方法對沙庫巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙的不良事件進行分析，并就風(fēng)險信號強度與依那普利進行比較，以評估其在真實世界應(yīng)用中的相關(guān)風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選 本研究數(shù)據(jù)收集于美國FDA公眾健康項目數(shù)據(jù)庫，原始數(shù)據(jù)由FAERS數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入[9]。數(shù)據(jù)提取采用ResearchAE站點，該分析站點通過對接應(yīng)用程序接口(API)直接提取數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的不良事件報告信息，數(shù)據(jù)提取效率高且準(zhǔn)確[10]。限定時間為2015年7月至2019年3月，藥品檢索詞為Entresto及Enalapril。參考McMurray研究中medDRA術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[11]設(shè)定廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙及狹義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的不良事件首選術(shù)語，具體如下：

廣義的癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙首選術(shù)語：abnormal behaviour,abulia,activities of daily living impaired,affect lability,aggression,agitation,agnosia,amnesia,amnestic disorder,anterograde amnesia,apathy,aphasia,apraxia,borderline mental impairment,cerebral atrophy,cerebral atrophy congenital,change in sustained attention,cognitive disorder,confusional state,delirium,delusion,delusional disorder (jealous type),delusional disorder (unspecified type),disinhibition,disorientation,disturbance in social behaviour,executive dysfunction,feeling abnormal,flat affect,hallucination,hostility,hypomania,illusion,impaired reasoning,inappropriate affect,initialinsomnia,intelligence test abnormal,irritability post-vaccinal,judgement impaired,learning disability,learning disorder,memory impairment,mental status changes,mood altered,mood swings,morose,negativism,neuropsychological test abnormal,personality change,prodromal Alzheimer′s disease,psychotic behaviour,psychotic disorder,restlessness,sexually inappropriate behaviour,social avoidant behaviour,somnambulism,somnolence,sopor,speech disorder,suspiciousness,symbolic dysfunction,thinking abnormal,transient global amnesia,vascular cognitive impairment and visual cortex atrophy。

狹義的癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙首選術(shù)語：behavioural and psychiatric symptoms of dementia,Creutzfeldt-Jakob disease,dementia,dementia of Alzheimer′s type,dementia of Alzheimer′s type (uncomplicated),dementia of Alzheimer′s type (with delirium),dementia of Alzheimer′s type (with delusions),dementia of Alzheimer′s type (with depressed mood),dementia with Lewy bodies,frontotemporal dementia,hippocampal sclerosis,Korsakoff′s syndrome,MiniMental State Examination abnormal,pre-senile dementia,progressive supranuclear palsy,senile dementia,variant Creutzfeldt-Jakob disease,and vascular dementia。

表1 比例失衡四格表

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)(%)表示，藥物致認(rèn)知障礙事件相關(guān)性采用ROR表示。當(dāng)ROR的95%CI下限>1，且目標(biāo)藥物目標(biāo)不良事件報告數(shù)≥3時，表明藥物和該目標(biāo)事件之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，通常，報告比值比越大，相關(guān)性越強[12]。

2 結(jié)果

2.1 沙庫巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙事件的基本特征

2.1.1 沙庫巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙不良事件(Adverse Events,AE)上報數(shù) 2015年7月至2019年3月，以O(shè)pen FDA為檢索端口在FAERS數(shù)據(jù)庫中共檢索到AE報告數(shù)4 624 437份。沙庫巴曲纈沙坦AE報告數(shù)30 658份，其中廣義認(rèn)知障礙相關(guān)的AE報告數(shù)1 977份，狹義認(rèn)知障礙相關(guān)的AE報告數(shù)82份，具體見表2。

2.1.2 上報人員情況分析 從沙庫巴曲纈沙坦AE報告數(shù)30 658份中提取出認(rèn)知障礙相關(guān)AE數(shù)共2 059例，均為監(jiān)管機構(gòu)發(fā)送。其上報人員的職業(yè)分布上，以消費者或其他非醫(yī)療保健專業(yè)人士上報數(shù)最多(1 305份，占比63.38%)，其次為醫(yī)生和其他醫(yī)療保健人士。上報人員職業(yè)情況見表3。

表2 沙庫巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙相關(guān)AE報告數(shù)

表3 上報人員職業(yè)分布

2.1.3 患者基本特征 在以沙庫巴曲纈沙坦為懷疑藥品的認(rèn)知障礙報告中，有體重記錄的293例，患者年齡有記錄的609例。性別構(gòu)成上，男性1 250例，女性725例，性別未知的84例。見表4。

表4 患者的體重、年齡、性別情況

從表4可以看出，不良事件報告中體重和年齡不詳信息占較大比例，因此，無法從上述兩方面對認(rèn)知障礙AE進行分析。從性別構(gòu)成比看，男性(60.71%)發(fā)生認(rèn)知障礙的比例遠高于女性(35.21%)。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦致癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的風(fēng)險分析

2.2.1 沙庫巴曲纈沙坦致總體認(rèn)知障礙的風(fēng)險分析 本研究參考McMurray研究的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[11]，分析了沙庫巴曲纈沙坦致總體(廣義加狹義)認(rèn)知障礙的風(fēng)險。其ROR值為0.87(95%CI：0.83～0.91)，95%CI下限小于1，即從總體上來看，沙庫巴曲纈沙坦與認(rèn)知障礙無相關(guān)性。同時，本研究還比較了沙庫巴曲纈沙坦與依那普利致總體認(rèn)知障礙的風(fēng)險強度，結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦ROR值小于依那普利(ROR 1.51，95%CI：1.37～1.72)，即其與認(rèn)知障礙的風(fēng)險相關(guān)性小于依那普利。

2.2.2 沙庫巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的風(fēng)險分析 本研究參考McMurray研究的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[11]，計算了沙庫巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的ROR值，其ROR值為0.85(95%CI：0.81～0.89)，95%CI下限小于1，無法形成安全信號，不構(gòu)成相關(guān)風(fēng)險。同時，本研究還比較了沙庫巴曲纈沙坦與依那普利致廣義認(rèn)知障礙的風(fēng)險強度，依那普利致廣義認(rèn)知障礙的ROR值為1.51(95%CI：1.35～1.67)，即與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦并不會增加患者廣義認(rèn)知障礙的風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙各首選術(shù)語的ROR值見表5。

2.2.3 沙庫巴曲纈沙坦致狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險分析 本研究參考McMurray研究的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[11]，在FAERS數(shù)據(jù)庫中對沙庫巴曲纈沙坦致狹義認(rèn)知障礙的AE事件進行分析，結(jié)果只檢索到以dementia為首選術(shù)語的AE事件。其ROR值為2.43(95%CI：1.95～3.02)。依那普利致狹義認(rèn)知障礙的ROR值為2.54(95%CI：1.32～4.89)，大于沙庫巴曲纈沙坦的ROR值。結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦不會增加患者狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險。見表6。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦組成的新型抗心衰藥物[1]。由于腦啡肽酶不僅可以抑制利鈉肽等內(nèi)源性血管活性肽的降解，還與β淀粉蛋白的水解密切相關(guān)[5]。而β淀粉蛋白的聚集與沉積更是阿爾茨海默病的重要發(fā)病機制之一。因此，沙庫巴曲纈沙坦在臨床使用中是否會引起患者發(fā)生癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙癥狀得到了廣泛的關(guān)注。本研究以FAERS數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，對沙庫巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙的不良事件進行分析，并與依那普利進行比較，以評估其在臨床實際應(yīng)用中的相關(guān)風(fēng)險。

本研究結(jié)果指出，從總體上看，沙庫巴曲纈沙坦不存在相關(guān)風(fēng)險，不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，根據(jù)首選術(shù)語類別進一步分析后發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦亦與廣義的認(rèn)知障礙無關(guān)，ROR值為0.85(95%CI：0.81～0.89)，而其致狹義認(rèn)知障礙ROR值為2.43(95%CI：1.95～3.02)。分別就致總體、廣義、狹義認(rèn)知障礙風(fēng)險將沙庫巴曲纈沙坦與依那普利進行對比后發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦的ROR值均低于依那普利。由此可以得出，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦并不會增加患者認(rèn)知障礙的風(fēng)險。

表5 沙庫巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的ROR值

表6 沙庫巴曲纈沙坦致狹義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的ROR值

雖然從總體認(rèn)知障礙及廣義認(rèn)知障礙上看，沙庫巴曲纈沙坦的ROR值及95%CI下限均小于1，不存在相關(guān)風(fēng)險，但其致狹義認(rèn)知障礙的ROR值為2.43(95%CI：1.95～3.02)。為明確其與狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險關(guān)系，本研究計算了依那普利致狹義認(rèn)知障礙的ROR值(2.54，95%CI：1.32～4.89)。結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦并不會增加患者狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險。本研究分析出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因可能是由于心衰患者本身常合并糖尿病、高血壓及其他血管疾病，往往更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙的癥狀。同時，心衰本身還可間接(抑郁、合并癥)和直接(血流量不足)導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[13]。因此，沙庫巴曲纈沙坦和依那普利致狹義認(rèn)知障礙ROR值均略大于1的原因可能與心衰患者本身的疾病因素有關(guān)，而不是由特異性藥物因素導(dǎo)致。

沙庫巴曲纈沙坦不會導(dǎo)致認(rèn)知障礙風(fēng)險的可能原因分析如下：由于沙庫巴曲纈沙坦的結(jié)構(gòu)特點，其血腦屏障穿透性極差，不會通過血腦屏障進入大腦，抑制大腦中的腦啡肽酶，引起β淀粉樣蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沉淀和聚集[13]，因此，不會使患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的癥狀。已有臨床試驗證明，健康志愿者口服沙庫巴曲纈沙坦后，其腦脊液中的β淀粉樣蛋白的濃度較安慰劑組沒有升高，且沙庫巴曲活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657在腦脊液中濃度極低，僅為血漿的0.28%[14]。

本研究存在一定的局限性，F(xiàn)AERS系統(tǒng)的內(nèi)在缺陷(如漏報、報告中信息缺失、藥物與AE因果關(guān)系不確定等)[15]、主觀偏倚(不同藥物AE事件報告數(shù)與其上市時間及關(guān)注度相關(guān))[16]等都可能影響研究結(jié)果。本研究采用ROR法檢測信號，雖然可以表明藥物與相關(guān)風(fēng)險信號具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，有重要的提示作用，但其確切的因果關(guān)系仍需進一步設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來確定。

綜上所述，本研究對FAERS數(shù)據(jù)進行信號檢測及分析后發(fā)現(xiàn)，由于沙庫巴曲纈沙坦血腦屏障穿透性差，無法進入腦組織抑制腦啡肽酶，所以沙庫巴曲纈沙坦不存在導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險。由于該推測結(jié)果主要基于FAERS數(shù)據(jù)庫的比例失衡法信號檢測方法，具體的、確切的因果關(guān)系仍需通過進一步嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來論證。