子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療新進展

叢珊珊 張廣美

子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性的、炎癥性的疾病，以子宮內(nèi)膜在子宮外出現(xiàn)和生長為特征，異位的子宮內(nèi)膜主要位于卵巢、子宮直腸陷凹、宮骶韌帶等部位，從而導(dǎo)致一系列相應(yīng)的癥狀，在心理和生理方面對女性產(chǎn)生雙重影響。子宮內(nèi)膜異位癥在一般人群中的患病率在2%～10%，而在不孕的人群中高達(dá)50%，并且超過60%的患者伴有盆腔痛[1-3]。慢性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成等均與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。手術(shù)治療主要是切除子宮內(nèi)膜異位癥病灶，但存在影響卵巢儲備功能，術(shù)后易復(fù)發(fā)等風(fēng)險[4]，藥物治療主要是通過聯(lián)合口服避孕藥和孕激素，從而抑制異常的內(nèi)膜增生，但存在激素相關(guān)的副作用，同時在用藥期間并不能解決患者的不孕[5]。因此目前的治療策略仍舊存在著許多局限性，應(yīng)積極尋找治療子宮內(nèi)膜異位癥的最佳手段，本文主要就子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療的新進展進行相關(guān)闡述。

一、新型的藥物治療

治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中，除了傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥、避孕藥、孕激素、促性腺激素釋放激素類似物等，還有許多新型的藥物也能起到治療作用，以下將對新型藥物中的芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑、抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物等進行簡述。

1.芳香化酶抑制劑

芳香化酶也稱為雌激素合成酶，負(fù)責(zé)將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，它可以在子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位和異位的內(nèi)膜中檢測到，但是在健康女性的在位內(nèi)膜中是檢測不到的。由于子宮內(nèi)膜異位癥的激素依賴性，芳香化酶的存在和隨之產(chǎn)生的局部雌激素生成可以促進子宮內(nèi)膜異位病灶的生長[6]。第三代非甾體(II型)芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑和來曲唑)可以抑制子宮內(nèi)膜異位病灶處的芳香化酶表達(dá)和局部雌激素合成[7]。動物實驗已經(jīng)證實芳香化酶抑制劑能夠有效地根除子宮內(nèi)膜的異位病灶[8]。但是單獨應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥，可能會導(dǎo)致育齡期婦女卵泡刺激素水平升高，形成卵巢囊腫，以及其他副作用，如：骨質(zhì)流失，骨關(guān)節(jié)疼痛，肌肉酸痛和疲勞等，影響女性的生活質(zhì)量[9]。因此，芳香化酶抑制劑通常與卵泡刺激素抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，例如口服避孕藥、孕激素或者促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合應(yīng)用減少疼痛的評分、縮小病灶、改善病人的生活質(zhì)量[10]。有研究表明來曲唑和孕激素聯(lián)合應(yīng)用能夠減少75%的子宮腺肌瘤的體積并且在3個月的治療后能夠改善疼痛的癥狀[11]。在子宮內(nèi)膜異位囊腫的治療試驗中，與單獨應(yīng)用醋酸炔諾酮相比，聯(lián)合應(yīng)用來曲唑和醋酸炔諾酮能夠更好的減少子宮內(nèi)膜異位囊腫的體積，在治療6個月后兩組患者的治療滿意度相似，在改善疼痛癥狀和不良事件發(fā)生率方面并無顯著差異[7]。

2.促性腺激素釋放激素(Gonadotropin releasing hormone antagonists，GnRH)拮抗劑

在過去的十幾年內(nèi)GnRH的拮抗劑越來越多地用于治療各種生殖系統(tǒng)疾病。GnRH拮抗劑相比于GnRH類似物具有一些潛在的優(yōu)勢，可以改善患者的長期依從性。GnRH拮抗劑通過與內(nèi)源性GnRH競爭其垂體受體而下調(diào)促性腺激素分泌，從而導(dǎo)致循環(huán)中的性腺激素水平下降，同時GnRH拮抗劑對垂體和卵巢激素產(chǎn)生劑量依賴性抑制，低劑量導(dǎo)致部分抑制，高劑量導(dǎo)致完全抑制，同時能夠維持循環(huán)中足夠的雌二醇水平，以避免血管舒縮癥狀、陰道萎縮、骨質(zhì)鈣流失等副作用[12]。GnRH拮抗劑可分為注射劑(加尼瑞克，西曲瑞克)和口服制劑(惡拉戈利，瑞盧戈利等)。

GnRh拮抗劑惡拉戈利相比于其他藥物的優(yōu)勢在于：可口服給藥，半衰期短(約6 h)，停止治療可迅速在體內(nèi)被代謝,同時不良事件發(fā)生率較低[13]。 已發(fā)表的II期研究表明惡拉戈利在治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效、安全性和耐受性方面具有顯著結(jié)果[14-15]。 III期試驗的結(jié)果表明，惡拉戈利有可能成為患有子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的女性的重要治療選擇[16-17]。瑞盧戈利是一種新型口服GnRh拮抗劑。 一項包括397名患有子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的女性的II期研究顯示，分別用瑞盧戈利和亮丙瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥患者治療24周后，兩者在對疼痛的緩解程度方面可以產(chǎn)生相同的效果[18]。 同時目前關(guān)于瑞盧戈利的IIb期，III期實驗正在進行中，以評判瑞盧戈利對子宮內(nèi)膜異位癥的治療效果及其安全性、有效性。

3.抗氧化劑

氧化應(yīng)激在促進子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)炎癥介質(zhì)(如細(xì)胞因子、活性氧、前列腺素等)的生成中起到了關(guān)鍵作用[19]。體外研究表明，ω-3脂肪酸可以減少子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)中炎癥介質(zhì)的釋放[20]，同時還可以導(dǎo)致鼠子宮內(nèi)膜異位病灶面積的大幅度減少[21]。在臨床試驗中，子宮內(nèi)膜異位癥患者在進行保守性手術(shù)后口服ω-3脂肪酸12個月(800 mg/d)，觀察到所有女性的盆腔痛、性交疼痛與接受安慰劑的患者相比均有改善[20]。他汀類藥物作為3-羥甲基戊二酸-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的競爭性抑制劑，具有內(nèi)在抗氧化活性[22]，其中辛伐他汀能夠顯著減少子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細(xì)胞的增殖，抑制它們對膠原纖維的粘附[23]。在裸鼠中，辛伐他汀(5 mg或25 mg/kg)可以使子宮內(nèi)膜異位病灶的數(shù)量和大小產(chǎn)生劑量依賴性減少[24]，在大鼠中，阿托伐他汀(2.5 mg/kg)可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位病灶減少，同時也可以減少腹膜和異位子宮內(nèi)膜中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)[25]。因此針對于抗氧化劑的研究也有望為子宮內(nèi)膜異位癥尋找到新的治療藥物。

4.免疫調(diào)節(jié)劑

在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展中，免疫也起到了重要的作用。隨著免疫相關(guān)的研究增加，免疫調(diào)節(jié)劑已然成為了一種新型的治療方式。免疫調(diào)節(jié)劑是免疫治療的活性劑，主要包括白介素、細(xì)胞因子和趨化因子等。其中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一種促炎細(xì)胞因子，能夠引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)在位和異位的子宮內(nèi)膜增殖，在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹水和血清中TNF-α表達(dá)增加[26]。依那西普是一種由人重組可溶性TNF受體2與人Fc抗體亞基偶聯(lián)的融合蛋白，可有效降低大鼠子宮內(nèi)膜異位病灶的體積和組織病理學(xué)評分，降低血清VEGF、TNF-α和白細(xì)胞介素6的水平[27]?；罨疊細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-kB)抑制劑，如蛋白酶抑制劑、沙利度胺、尿液制劑人絨毛膜促性腺激素A、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯等，都可以降低與炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞凋亡抑制因子和VEGF相關(guān)的基因表達(dá)，并且已經(jīng)在子宮內(nèi)膜異位癥的體外和動物模型中進行了測試，有望用于治療人類的子宮內(nèi)膜異位癥[28-29]。在手術(shù)誘發(fā)的子宮內(nèi)膜異位癥的鼠模型中，同安慰劑組相比，長期應(yīng)用人類干擾素-α2b組子宮內(nèi)膜異位種植的面積明顯減少[30]。在應(yīng)用其它免疫調(diào)節(jié)劑如洛索立賓、脂氧素、雷帕霉素和己酮可可堿時也可觀察到類似的子宮內(nèi)膜異位種植的面積減少。同時己酮可可堿作為一種競爭性非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，也用于治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛[31]。

5.抗血管生成藥物。

血管生成對子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展都是必需的。多種抗血管生成藥物已作為潛在的治療子宮內(nèi)膜異位癥藥物正處于實驗中，包括抑制素類藥物、內(nèi)源性血管生成抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑、去乙?；敢种苿⒍喟桶芳觿┑萚32]。然而對于上述藥物中的大部分，臨床上還缺少其有效性及安全性的證據(jù)。

在針對小鼠[33]以及體外人類細(xì)胞[34]的試驗中，抑制素家族的不同成員已經(jīng)被證實可以有效的減少血管生成，以及子宮內(nèi)膜異位種植的面積。血管生成抑制劑lodamin，一種可以口服的無毒的TNP-470改良藥品，可以顯著的減少內(nèi)皮來源細(xì)胞并抑制病變的增長[35]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ配體已經(jīng)被證實可以通過影響VEGF的表達(dá)從而抑制子宮內(nèi)膜異位病灶的增殖以及減少血管化。應(yīng)用此類藥物如羅格列酮和吡格列酮治療的狒狒與安慰劑組相比可以表現(xiàn)出有更小的子宮內(nèi)膜異位病灶面積[36]。

羅米地辛是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，它作用于轉(zhuǎn)錄水平的VEGF，可以減少上皮細(xì)胞的VEGF的分泌活動。羅米地辛免疫交聯(lián)物分子對異常的內(nèi)皮組織因子有著較高的親和性及專一性，它已經(jīng)被證實可以引起細(xì)胞溶解，從而根除腫瘤和脈絡(luò)膜血管。在子宮內(nèi)膜異位癥的裸鼠模型中，免疫交聯(lián)物羅米地辛通過破壞血管從而破壞子宮內(nèi)膜異位癥的種植，并且不存在明顯的毒性、生育能力的降低以及隨后的致畸效應(yīng)，同時不僅可以消除正在生長的血管，還可以消除早已存在的病態(tài)的血管[37]。因此，免疫交聯(lián)物羅米地辛可以充當(dāng)一種新興的、無毒的、且可以保留生育能力的有效治療子宮內(nèi)膜異位的藥物。

多數(shù)的多巴胺激動劑也可以展現(xiàn)出抗血管生成的作用，在卡麥角林治療的鼠中證實它可以減少VEGF以及VEGF受體-2的蛋白質(zhì)表達(dá)[38]。此外，作為抗血管生成藥物，卡麥角林和喹高利特在減少子宮內(nèi)膜異位的病灶方面有著相似的效果[39]。而且在研究中，卡麥角林和溴麥角環(huán)肽在減少子宮內(nèi)膜異位病灶面積中的作用可以與GnRH激動劑相媲美[40]。同時和曲普瑞林相比，卡角麥林也可以引起相似的子宮內(nèi)膜異位病灶面積的減少[41]。在高泌乳素病人中，另一種多巴胺能興奮劑喹高利特可以下調(diào)子宮內(nèi)膜異位病灶中的VEGF以及VEGF受體-2并且也具有抗炎的效果[39]。

二、未來藥物治療的方向

當(dāng)前，對于有癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥患者治療方式的選擇是基于患者偏好、治療目的、副作用、療效、花費、相關(guān)并發(fā)癥以及有效性。在神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)發(fā)生學(xué)和基因組學(xué)中的近期發(fā)現(xiàn)將會在很大程度上改變當(dāng)下子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法[42-47]。

首先，位于弓狀核處的一組下丘腦神經(jīng)元，包含三種神經(jīng)肽：親吻素、神經(jīng)激肽B、強啡肽，現(xiàn)在已統(tǒng)稱為KNDy神經(jīng)細(xì)胞。研究表明這些細(xì)胞可以相互作用，通過親吻素刺激，神經(jīng)激肽B調(diào)節(jié)，強啡肽抑制來調(diào)節(jié)GnRH脈沖式的釋放[42]。親吻素/神經(jīng)激肽B/強啡肽(KNDy)假說的建立，表明弓狀核中的KNDy神經(jīng)元相互作用以控制GnRH的釋放和脈動[43]。因此子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制可能涉及到神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)，可以通過研制新的藥物來調(diào)控上述的神經(jīng)肽來從而達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。

其次，子宮內(nèi)膜異位癥作為慢性盆腔痛(chronic pelvic pain,CCP)的主要因素，可以導(dǎo)致女性周期性腹痛。最近研究表明，無論是否患有子宮內(nèi)膜異位癥，中央疼痛系統(tǒng)的變化都在慢性疼痛的發(fā)展中扮演重要的角色[44]。CCP患者中，患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性在涉及疼痛覺的大腦區(qū)域中表現(xiàn)出灰質(zhì)體積減小，而未患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性也表現(xiàn)出灰質(zhì)體積的減少，但是在患有子宮內(nèi)膜異位癥且無CCP的女性中卻未見到灰質(zhì)的減少[45]。因此，當(dāng)談到CCP時應(yīng)該考慮是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化。對于存在中樞敏感化的子宮內(nèi)膜異位癥患者，應(yīng)當(dāng)提供其他的治療策略，例如：神經(jīng)調(diào)節(jié)劑或者肌筋膜觸發(fā)點注射。同時子宮內(nèi)膜異位癥也與局部神經(jīng)形成有一定的關(guān)系，當(dāng)局部神經(jīng)形成合并中樞敏感化時將會進一步放大疼痛信號，發(fā)現(xiàn)在后穹隆或子宮骶部存在子宮內(nèi)膜異位病灶的患者中，伴有深部性交痛的女性局部神經(jīng)束密度會顯著升高[46]。因此可以通過研究子宮內(nèi)膜異位癥局部神經(jīng)形成來尋找潛在的治療靶向。

此外，針對子宮內(nèi)膜異位癥的基因靶點治療有著廣泛的前景。基因組的相關(guān)研究已經(jīng)證實了幾個可重復(fù)的基因座與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)，尤其是重度子宮內(nèi)膜異位癥[47]。因此還需要繼續(xù)研究這些基因座以及與其毗鄰的相關(guān)基因，及涉及其的相關(guān)信號通路，進一步探索子宮內(nèi)膜異位癥基因方面的相關(guān)治療。

三、小結(jié)

雖然目前的治療方式對子宮內(nèi)膜異位癥患者有一定的幫助，但是這些治療方式都存在一定的局限性。本文所闡述的新興藥物部分已應(yīng)用臨床實踐中，但是大部分藥物仍處于試驗階段，同時關(guān)于神經(jīng)的形成、中樞的敏感化和相關(guān)基因的研究也能夠為子宮內(nèi)膜異位癥未來的治療提供相關(guān)靶點。但由于子宮內(nèi)膜異位癥具有高度變化的表型，需要多種藥物聯(lián)合治療，因此在尋找治療子宮內(nèi)膜異位癥的新興藥物同時，也需要重視精準(zhǔn)治療和個體化治療在子宮內(nèi)膜異位癥中的應(yīng)用。