糖尿病運動干預(yù)療法研究現(xiàn)狀

韓鐵光，杜修本，莊潤森

糖尿病是以高血糖為主要特征的代謝性紊亂疾病，具體發(fā)病機制至今尚無定論，主要受環(huán)境、基因、飲食、生活方式等因素的影響。隨著經(jīng)濟發(fā)展以及城鎮(zhèn)化和老齡化，中國糖尿病患病率逐年增加，糖尿病已經(jīng)成為危害國民健康的第三大慢性非傳染性疾病[1]。目前，我國糖尿病患者人數(shù)位居世界首位，主要以2型糖尿病患者居多[2]，預(yù)計2045年將達(dá)到1.2億人。糖尿病造成沉重的社會負(fù)擔(dān)，中國糖尿病防治任務(wù)依然艱巨。

1 糖尿病的運動療法與運動處方

糖尿病運動療法自古有之。中國是世界上最早提出運動治療糖尿病的國家之一。公元610年，隋朝太醫(yī)博士巢元方所著《諸病源候論》記載：“先行一百二十部，多者千部，然后食之”。1935年，著名糖尿病學(xué)者Joslin提出“三架馬車”理論，即飲食療法、運動療法及胰島素治療。1966年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出“五駕馬車”理論并將運動療法正式作為糖尿病的基本治療手段[3]。糖尿病運動療法的實施需要針對糖尿病人開出個性化的運動處方。1945年，美國生理學(xué)家卡波維奇首次提出運動處方（Exercise Prescription）概念。1960年，日本豬飼道夫教授最先使用運動處方這一術(shù)語。1960年，世界衛(wèi)生組織（WHO）采用了運動處方這一概念，并在國際上得到確認(rèn)[4]。運動處方是根據(jù)不同個體的身體健康狀況，以處方的形式規(guī)定運動方式、時間、強度、頻率及注意事項，指導(dǎo)其有計劃、有目的、科學(xué)的鍛煉，以達(dá)到提高整體機能水平或治療的目的[5]。

2 運動療法的降糖機制

2.1 促進(jìn)、改善糖代謝

機體葡萄糖主要來源于食物消化吸收、肝臟的糖異生作用以及肝、肌等糖原的分解。機體在運動時需要大量能量，此時血液中的葡萄糖會被大量消耗，并且肝糖原、肌糖原會分解供能，此時葡萄糖的消耗量是平時的 20倍[6]。運動結(jié)束后，由于貯存在肌肉、腎臟組織中的糖原被消耗完，需要血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原補充貯存，從而進(jìn)一步降低了血漿中的葡萄糖濃度。運動降糖作用和胰島素降糖作用機制不同。胰島素通過與機體全身各組織靶細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)促進(jìn)糖原合成，抑制糖原分解和糖異生作用。胰島素的生理效應(yīng)主要與胰島素受體親和力、受體數(shù)目質(zhì)量、GLUT4等有關(guān)，而運動降糖的機制正是通過運動提高靶細(xì)胞膜上特異性受體的親和力、受體數(shù)目、GLUT4的數(shù)量及活性等提高機體組織葡萄糖的利用率，從而降低血糖濃度。運動的降糖作用是胰島素?zé)o法取代的[7]。運動對血糖的調(diào)節(jié)作用是持續(xù)累積的，通過運動能有效減少胰島素用藥[8]。

2.2 改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性

胰島素抵抗是指在多種危險因素的作用下胰島素敏感性下降，造成外周組織減少吸收利用葡萄糖，促使機體分泌更多胰島素調(diào)控血糖。胰島素抵抗表現(xiàn)為各組織細(xì)胞膜上胰島素特異性受體數(shù)目減少、親和力下降，胰島素與靶細(xì)胞受體結(jié)合信號傳導(dǎo)出現(xiàn)機制障礙，相關(guān)蛋白活性降低。肥胖、不良生活方式、氧化應(yīng)激、RBP4（視黃醇結(jié)合蛋白4）等均能影響胰島素敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)通過運動能增加胰島素特異性結(jié)合受體的數(shù)量、質(zhì)量及與胰島素的親和力[9-10]。

通過不同形式的運動能有效減少造成胰島素抵抗的危險因素，提高胰島素敏感性。有研究表明長期睡眠不足會引起機體對胰島素的敏感性大幅度下降[11]。王九云等的隨機對照試驗說明運動可通過改善機體的睡眠質(zhì)量，改善胰島素的敏感性[12]。

肥胖是糖尿病的危險因素之一。脂肪組織細(xì)胞能夠分泌多種胰島素拮抗物質(zhì)、激素和細(xì)胞因子，如 TNF-α（腫瘤壞死因子），這些物質(zhì)會影響胰島素信號傳導(dǎo)通路，降低胰島素受體酪氨酸自身磷酸化和活性降低[13]，導(dǎo)致脂肪組織、肌肉組織等細(xì)胞膜上的胰島素受體減少，親和力降低。肥胖患者血液中存在過量游離脂肪酸，而游離脂肪酸也是引起胰島素抵抗的物質(zhì)之一[14]。運動能促進(jìn)脂肪組織分解，動員血液中游離脂肪酸供能，并且減少拮抗因子，增加受體數(shù)目，改善親和力，促進(jìn)組織吸收利用葡萄糖，降低血糖濃度。

胎球蛋白 A水平與糖尿病發(fā)病率成正比，且胎球蛋白含量越高，胰島素抵抗越嚴(yán)重。通過運動能有效減少胎球蛋白含量[15]。

RBP4與胰島素抵抗增強有關(guān)，T2DM合并肥胖患者的RBP4含量比正常人高[16]。有氧運動可下調(diào)RBP4基因表達(dá)與合成數(shù)量[17]。

2.3 改善胰島組織的結(jié)構(gòu)和功能

在胰島素抵抗的影響下，胰島β細(xì)胞需要分泌更多的胰島素來調(diào)節(jié)血糖濃度，維持機體血糖穩(wěn)定，從而形成胰島素代償性分泌。長期處于高血糖狀態(tài)，胰島組織工作負(fù)荷大，逐漸導(dǎo)致組織萎縮，胰島細(xì)胞減少及凋亡。運動能提高胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，促進(jìn)骨骼肌，肝臟等外周組織對葡萄糖的攝取與利用，降低血糖，從而減少胰島細(xì)胞的工作負(fù)荷，促進(jìn)胰島組織的增生和修復(fù)，進(jìn)而改善機體控制血糖的能力。吳亞文等[18]通過對糖尿病大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運動訓(xùn)練提高了大鼠的胰島素水平，且能在一定程度上改善胰島β細(xì)胞功能。

2.4 調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）

胰島素受體后抵抗是指受體結(jié)合率下調(diào)或與受體結(jié)合后信號向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的一系列代謝過程發(fā)生異常[19]。GLUT4是細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運葡萄糖的載體，異常狀態(tài)下葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白核糖核酸（GLUT4mRNA）基因表達(dá)下調(diào)，GLUT4蛋白合成數(shù)量減少，轉(zhuǎn)位機制障礙，是引起胰島素后抵抗的重要原因之一[20]。GLUT4通過易化擴散的方式順濃度梯度從細(xì)胞膜外將葡萄糖轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜內(nèi)。糖尿病機體細(xì)胞膜內(nèi)與膜外的 GLUT4數(shù)目均少于正常組織，且細(xì)胞膜外的 GLUT4蛋白含量減少為顯著[20]。有研究表明運動刺激 GLUT4基因表達(dá)上調(diào)，增加載體蛋白合成數(shù)量，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞內(nèi) GLUT4蛋白向細(xì)胞膜外轉(zhuǎn)位，從而改善葡萄糖轉(zhuǎn)運機制障礙，促進(jìn)骨骼肌對葡萄糖的吸收利用[21]。

3 運動療法的研究現(xiàn)狀

運動療法已經(jīng)被證明能改善糖尿病人胰島素敏感性，降低血糖濃度、提高血糖控制能力，但是在應(yīng)用和實踐方面仍存在很多問題。

目前國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)對運動療法的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，僅僅是把運動療法作為健康教育和健康宣傳的一部分[22-23]，且醫(yī)務(wù)人員自身對專業(yè)運動知識缺乏足夠的了解，開出的運動處方過于模板化，缺乏針對性，沒有考慮到患者的個體差異性，且患者對醫(yī)生開出的處方僅是能了解相關(guān)運動的內(nèi)容，缺乏系統(tǒng)的專業(yè)指導(dǎo)，最終導(dǎo)致患者的依從性非常低，運動療法的實施只停留在理論層面。糖尿病患者通過運動處方調(diào)控血糖效果不理想，只能通過胰島素注射治療，然而長期注射胰島素對機體副作用大，因此更加需要落實運動處方的內(nèi)容。

當(dāng)前國內(nèi)外對運動療法的研究有以下幾方面：

3.1 運動處方的個性化

運動處方的個性化要考慮患者的個體差異性，針對不同特征患者的病情、身體素質(zhì)、年齡、性別等，制定不同強度、頻率、運動總量、時間的運動方案。目前還沒有明確哪種運動方式能使調(diào)控血糖達(dá)到最佳效果[24]，不同的組合、運動順序、運動類型、運動方式對血糖的調(diào)控和胰島素的改善效果不同，未來還需要更多研究進(jìn)一步確定最佳運動方案[25]。

3.2 提高糖尿病患者對運動處方實踐的依從性

有研究表明，超過半數(shù)的青少年T2DM患者沒有參與運動[26]，只有 12%的糖尿病患者符合 ADA（美國糖尿病學(xué)會）設(shè)定的抗阻力運動標(biāo)準(zhǔn)[27]。如何根據(jù)患者的運動習(xí)慣、日常生活運動量、工作性質(zhì)、家庭社會環(huán)境等因素制定運動處方，以提高運動處方的實用性、實施的有效性及患者參與積極性是研究的一個熱點。

3.3 間歇性訓(xùn)練

間歇性訓(xùn)練可能比持續(xù)鍛煉更能提高胰島素敏感性，但是對于有心血管病史、糖尿病并發(fā)癥和年齡很大的患者，間歇性運動的安全性和有效性還未知[28]，且尚無針對不同特征人群的運動指南，未來還需要更多的研究。

3.4 運動與血糖調(diào)控效果量化研究

有研究提示，胰島素敏感性和運動持續(xù)時間、強度可能存在劑量反應(yīng)關(guān)系[25]。血糖調(diào)控效果量化研究對于制定達(dá)到最佳降糖效果的運動時間、強度、方式、類型以及運動的安全性和有效性至關(guān)重要。

國內(nèi)外研究多集中于糖尿病運療法的機制研究，研究不同運動類型、方式、時間、強度、頻率等對血糖濃度的影響，尋找最佳運動組合使血糖調(diào)控效果最大化、運動處方個性化以及糖尿病人運動依從性研究等方面。但是這些研究并沒有量化運動的降糖效應(yīng)，運動與血糖調(diào)控的具體數(shù)量關(guān)系仍不明確。若是明確運動與血糖降低的量效關(guān)系，則針對有氧運動、無氧運動、混合運動、不同強度、時間等，就能找到降低血糖的最佳運動組合；針對不同病情、病程、年齡、性別等特征的糖尿病人群制定更具指導(dǎo)意義、更加科學(xué)、明確、具體的個性化運動處方，運動指標(biāo)更加明確，運動處方的安全性大大提高；有效防止低血糖等運動不良事件的發(fā)生，降低運動風(fēng)險。另外，有研究顯示，在使用儀器監(jiān)測下參加運動的糖尿病患者，其運動參與積極性以及堅持運動的概率高于沒有使用儀器監(jiān)測的患者，若是能明確運動降低多少血糖，其目標(biāo)將非常明確，運動積極性將大大提高。相較于以往籠統(tǒng)的運動處方，患者在知曉運動的降糖量情況下運動后將更有成就感，同時還能減少胰島素注射次數(shù)，減輕糖尿病患者藥物治療的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及針頭注射痛苦。