地爾硫?qū)δI移植患者環(huán)孢素A 血藥濃度的影響

蘇 丹 陳 露 張 蕾 沈愛宗 唐麗琴

1.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥劑科，安徽合肥 230001；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230012

自1954 年成功進(jìn)行了第1 例臨床腎移植以來，全球有近百萬患者接受腎移植手術(shù)而獲得第二次生命[1]。然而，移植后排斥反應(yīng)是影響移植腎長(zhǎng)期存活的首要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是亟待解決的瓶頸問題[2]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）是一種選擇性作用于T 淋巴細(xì)胞的強(qiáng)效免疫抑制劑[4]，在移植后的抗排斥反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[3]，可降低免疫排斥反應(yīng)，有利于改善腎移植預(yù)后[5-6]。但CsA 因其昂貴的費(fèi)用、急性排斥反應(yīng)和較大的個(gè)體差異性等原因[7]，許多患者在應(yīng)用后被迫停藥，腎臟存活的時(shí)間受到影響[8]。地爾硫（Diltiazem，DTZ）可增加CsA 的血藥濃度[9]，從而降低其用藥劑量、毒副作用和患者的藥物治療成本[10-11]。因此，本研究針對(duì)DTZ 對(duì)腎移植受者CsA 血藥濃度的影響進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年1 月—2017 年12 月在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）接受腎移植的患者108 例，其中男84 例，女24 例，年齡17～49 歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組（54 例）和研究組（54 例）。兩組患者年齡、性別和體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：為避免初期移植等因素的影響，受試者均為移植手術(shù)后移植物存活＞3 個(gè)月；肝腎功能穩(wěn)定；心功能正常；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腎病綜合征和急性腎炎；合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾?。缓喜⑹褂闷渌绊慍sA血藥濃度的藥物[12-13]，如伏立康唑、利福平、紅霉素等。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者已知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 對(duì)照組：患者環(huán)孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960122，25 mg/粒）的起始使用劑量為10～15 mg/（kg·d），分2 次口服，后根據(jù)患者的血藥濃度調(diào)整其維持量，分2 次口服。研究組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，于術(shù)后1 d 開始應(yīng)用鹽酸地爾硫片（天津田邊制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020126，30 mg/片），每次口服30 mg，2～3次/d。患者取樣：對(duì)照組和研究組均于測(cè)定日8～9 時(shí)抽取患者的血樣，并于2 h 內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。

表1 兩組腎移植受者基本信息比較

1.2.2 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)腎移植的患者術(shù)后1～6 個(gè)月CsA 的血藥濃度和肝、腎功能，收集受試者患者的血肌酐（CR）、尿素氮（BUN）和尿酸（UA）數(shù)據(jù)。本研究應(yīng)用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測(cè)定CsA 的血藥濃度。設(shè)備與試劑：ARCHITECTi1000SR 全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)雅培公司），CsA 全血試劑盒（美國(guó)雅培公司），D-37520 臺(tái)式離心機(jī)（Thermo 公司），PCR 儀（GeneAmp PCR System 9700，Applied Biosystems 公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t 檢驗(yàn)，多組比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，若不滿足球?qū)ΨQ性檢驗(yàn)，則對(duì)自由度進(jìn)行Greenhouse-Geisser 校正。不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，采 用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)或Willcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腎移植術(shù)后不同時(shí)間CsA 血藥濃度比較

兩組患者腎移植術(shù)后CsA 血藥濃度組間及交互作用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。其中，兩組患者術(shù)后2～6 個(gè)月CsA 血藥濃度低于術(shù)后1 個(gè)月，術(shù)后3～6 個(gè)月CsA 血藥濃度低于術(shù)后2 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組患者CsA 用藥劑量組間及時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；而交互作用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。其中術(shù)后2、4、6 個(gè)月CsA 用藥劑量低于術(shù)后1 個(gè)月，術(shù)后3 個(gè)月低于術(shù)后2 個(gè)月，術(shù)后4、6 個(gè)月低于術(shù)后3 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后CR、BUN 及UA 水平比較

兩組患者治療前CR、BUN 及UA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組患者CR、BUN及UA 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.05）。兩組患者治療后各指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表2 兩組患者腎移植術(shù)后不同時(shí)間CsA 血藥濃度及用藥劑量比較（±s）

表2 兩組患者腎移植術(shù)后不同時(shí)間CsA 血藥濃度及用藥劑量比較（±s）

注：與本組術(shù)后1 個(gè)月比較，*P ＜0.05；與本組術(shù)后2 個(gè)月比較，△P ＜0.05；與本組術(shù)后3 個(gè)月比較，#P ＜0.05；與對(duì)照組同期比較，aP <0.05。CsA：環(huán)孢素A

3 討論

3.1 兩組患者各指標(biāo)水平分析

同期研究組CsA 的用藥量明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。而兩組患者同期的血藥濃度數(shù)據(jù)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。從CsA 血藥濃度時(shí)間點(diǎn)比較來看，兩組患者術(shù)后2～6 個(gè)月CsA 血藥濃度低于術(shù)后1 個(gè)月，術(shù)后3～6 個(gè)月CsA 血藥濃度低于術(shù)后2 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。結(jié)果可見，DTZ 可提高CsA 的血藥濃度。腎移植術(shù)后患者使用CsA 聯(lián)合DTZ，可使CsA 用藥劑量有所減少，且不會(huì)使CsA 的血藥濃度降低。DTZ 的價(jià)格較CsA 來說較便宜，可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、保證用藥療效。

表3 兩組患者治療前后CR、BUN 及UA 水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后CR、BUN 及UA 水平比較（±s）

注：CR：血肌酐；BUN：尿素氮；UA：尿酸

由兩組腎移植術(shù)后患者CR、BUN、UA 的數(shù)據(jù)分析得出，治療前后兩組患者CR、BUN、UA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），提示兩組患者腎移植術(shù)前術(shù)后的腎功能無顯著差異，不會(huì)因此對(duì)接受治療后的CsA 的血藥濃度產(chǎn)生差異性的影響。此外，兩組治療方案均能顯著降低患者的CR、BUN、UA 水平。

3.2 CsA 與DTZ 的相互作用

鈣離子拮抗劑DTZ 與CsA 合用能明顯增加器官移植受者CsA 的血藥濃度，減低其腎毒性反應(yīng)[14]。CsA增加系膜和血管平滑肌細(xì)胞中的跨膜鈣通量，這可能解釋了CsA 誘導(dǎo)腎血流量和腎小球?yàn)V過率降低的原因，由于DTZ 可抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞以及氧自由基的生成，從而減輕移植腎的損傷，促進(jìn)移植腎功能的恢復(fù)[15]。因此，鈣拮抗劑可能在預(yù)防或逆轉(zhuǎn)CsA 腎毒性中起作用。同時(shí)，DTZ 有降血壓作用，腎移植術(shù)后伴有高血壓的患者在聯(lián)合使用CsA 和DTZ 時(shí)，可適當(dāng)減少同時(shí)正在使用的其他降壓藥的劑量，以避免血壓下降過低而導(dǎo)致患者不適。DTZ 還具有血管擴(kuò)張作用，可減少腎血管痙攣[16]。兩藥聯(lián)合應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)也應(yīng)被關(guān)注，如DTZ 可以通過提高CsA 的血漿濃度來增加其睪丸毒性，引起睪丸組織的形態(tài)變化以及睪丸激素、間充質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)變化[17]。

3.3 可能存在的影響因素

雖然本研究排除兩組患者腎功能對(duì)最終數(shù)據(jù)及所得結(jié)果的影響，但仍存在一些可能的因素會(huì)影響結(jié)果準(zhǔn)確性。①個(gè)體的差異[18-19]：CsA 口服個(gè)體差異較大。②飲食的影響[20]：當(dāng)與某些食物，尤其是脂溶性食物同服時(shí)，CsA 的峰濃度、谷濃度、AUC 均會(huì)升高，不排除患者平時(shí)飲食中食用可對(duì)CYP3A4 酶產(chǎn)生影響的食物，從而影響了CsA 吸收與代謝。③患者的因素：雖然選定的患者樣本都是于測(cè)定日上午8～9 時(shí)準(zhǔn)時(shí)接受血樣的抽取并及時(shí)進(jìn)行測(cè)定，但不排除部分患者在兩次血藥濃度監(jiān)測(cè)期間存在未嚴(yán)格遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥的現(xiàn)象，可對(duì)血藥濃度的測(cè)定產(chǎn)生很大程度的影響。在病例篩選過程中，已剔除血藥濃度波動(dòng)幅度過大的患者，以避免對(duì)本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。④基因分型的影響[21-22]：有研究者[23]發(fā)現(xiàn)，225 例中國(guó)腎移植患者的CYP3A4*1G 和CYP3A5*3 基因多態(tài)性與DTZ 的谷濃度/劑量比、藥代動(dòng)力學(xué)及其主要代謝物密切相關(guān)。

本研究證明腎移植術(shù)后的患者在使用CsA 的同時(shí)聯(lián)合使用DTZ 可升高CsA 的血藥濃度，減小CsA的用藥劑量，從而降低CsA 的毒副作用，減輕對(duì)患者造成的損害，也減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[24-25]。在臨床上聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物時(shí)，臨床藥師還應(yīng)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)CsA 的血藥濃度，避免兩者相互作用導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)[26]。