局部枸櫞酸抗凝與全身肝素抗凝在ARDS并發(fā)AKI 患者CRRT 治療中的效果比較

陸 偉 燕憲亮 劉 麗 魯海艷 張高峰 張肖難

1.徐州醫(yī)科大學研究生學院，江蘇徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院急救中心，江蘇徐州 221000；3.安徽醫(yī)科大學附屬宿州醫(yī)院重癥醫(yī)學科，安徽宿州 234000

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）發(fā)展過程中最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是近年來血液凈化治療技術(shù)的一項重要進展［1-2］，可實現(xiàn)腎臟功能的替代。全身肝素抗凝是CRRT 治療中較常用的一種抗凝方法，但是出血風險大，容易引起凝血功能障礙［3-4］。枸櫞酸是一種新型的抗凝藥物，在常規(guī)透析治療中已顯示出較多優(yōu)越性［5］。有報道建議CRRT 期間首選枸櫞酸抗凝治療［6-7］。本研究選取ARDS并發(fā)AKI 患者，比較局部枸櫞酸抗凝與全身肝素抗凝在CRRT 治療中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年3 月—2018 年9 月于江蘇省蘇州市立醫(yī)院重癥醫(yī)學科就診的ARDS 并發(fā)AKI 需行CRRT 治療的患者36 例。采用隨機數(shù)字表法將其分為肝素組和枸櫞酸組，各18 例。肝素組男14 例，女4 例；年齡37～76 歲，平均（55.21±12.95）歲；急性生理和慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分16～27 分，平均（23.10±4.58）分；枸櫞酸組男12 例，女6 例；年齡39～78 歲，平均（54.91±13.85）歲；APACHEⅡ評分16～27 分，平均（23.56±4.92）分。兩組患者年齡、性別、APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。納入標準：①符合ARDS 并發(fā)AKI 的診斷標準［8］，需行CRRT 治療；②本人簽署知情同意書。排除標準：①惡性腫瘤；②伴慢性腎功能不全；③有CRRT 治療史；④有肝功能衰竭、明顯出血傾向等抗凝禁忌證。

1.2 方法

兩組患者均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVHF）治療，應用頸內(nèi)靜脈置入12F 16 cm 益心達雙腔中心靜脈導管，采用金寶公司的PREISMA-FLEX 血濾機，血濾機參數(shù)設定：血液泵流速200 mL/h，置換液流速2300 mL/h；選擇前+后稀釋方式；置換液流速為35 mL/（kg·h）；血流量200～300 mL/min；部分血流動力學不穩(wěn)定的患者根據(jù)檢測的脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測 （pulse in dicator continuous cardiac output，PICCO）數(shù)據(jù)，進行實時調(diào)整，液體平衡情況結(jié)合患者臨床情況及目標值而定。

1.3 置換液配方

生理鹽水（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170115）2000 mL，滅菌注射水（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：201701002）500 mL，50%葡萄糖（萬邦德制藥集團股份有限公司，生產(chǎn)批號：20161028A）10 mL，25%硫酸鎂（河北天成藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170115007）3.2 mL，5%碳酸氫鈉（江西撫州回音必東亞制藥，生產(chǎn)批號：20170113A）125 mL，10%氯化鉀（徐州萊恩藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20170115B）7 mL，10%葡萄糖酸鈣注射液 （山東新華制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：20161118C）單獨泵入。

1.4 抗凝方法

枸櫞酸組：①枸櫞酸輸入。在血路管的動脈端輸入4%枸櫞酸鈉（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170112）溶液，輸入速度為血流速度的1.2～1.5 倍，10%葡萄糖酸鈣在血路管的靜脈端輸入。②枸櫞酸組在CRRT 開始治療前，治療中2、4、8、12、24、48 h 及CRRT 結(jié)束30 min 時檢測濾器內(nèi)游離鈣離子濃度，根據(jù)iCa 調(diào)整枸櫞酸劑量。使濾器后Ca2+濃度維持在0.2～0.4 mmol/L，體內(nèi)游離Ca2+濃度維持1.0～1.2 mmol/L。

肝素組：肝素（北京賽升藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170119001）負荷量50 IU/kg，維持劑量10～20 IU/min，根據(jù)活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）結(jié)果調(diào)整肝素劑量，在CRRT 開始治療前，治療中2、4、8、12、24、48 h 檢測體內(nèi)APTT 數(shù)值，使APTT 維持在45～65 s。

1.5 觀察指標

比較治療前后兩組患者血肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，APTT、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血小板計數(shù)；比較兩組患者濾器的使用壽命；觀察并記錄兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

32 例患者經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)出院或轉(zhuǎn)為門診規(guī)律血液透析，4 例患者在住院期間死亡，其中3 例患者死因為多器官功能障礙綜合征（MODS），1 例患者死因為感染性休克，死亡原因均與枸櫞酸抗凝無關(guān)。

2.2 兩組患者治療前后BUN 和Cr 水平比較

治療前，兩組患者BUN、Cr 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）；治療后，兩組患者BUN、Cr水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）；治療后，兩組患者BUN、Cr 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后BUN 和Cr 水平比較（mmol/L，）

表1 兩組患者治療前后BUN 和Cr 水平比較（mmol/L，）

注：BUN：血尿素氮；Cr：血肌酐

2.3 兩組患者濾器使用壽命比較

肝素組濾器壽命短于枸櫞酸組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者濾器使用壽命比較（h，）

表2 兩組患者濾器使用壽命比較（h，）

2.4 兩組患者治療前后血小板計數(shù)、PT、APTT 比較

治療前兩組患者血小板、PT、APTT 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）；治療后兩組患者血小板計數(shù)均較治療前下降，且PT、APTT 均較治療前延長；治療后肝素組血小板計數(shù)低于枸櫞酸組，PT、APTT 長于枸櫞酸組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表3。

2.5 兩組患者不良反應情況

研究過程中，兩組患者均未出現(xiàn)活動性出血、心律失常、低血壓等不良反應事件。

表3 兩組患者治療前后血小板計數(shù)、PT、APTT 比較（）

表3 兩組患者治療前后血小板計數(shù)、PT、APTT 比較（）

注：PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶原時間

3 討論

ARDS 是引起AKI 最重要的原因之一，也是引起急危重癥患者死亡最常見的原因之一［9-11］。CRRT 能夠清除血液中小分子物質(zhì)和炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，對血流動力學的影響較小，受到臨床醫(yī)師的青睞［12-13］。本研究中兩組患者治療后BUN 和Cr 水平均改善。

有效抗凝是CRRT 成功實施的前提，抗凝不充分可能導致濾器內(nèi)凝血，會縮短濾器壽命、降低治療效果、影響患者預后，有效抗凝可以保證CRRT 的順利進行［14-15］。肝素具有價格便宜、體內(nèi)代謝快、便于監(jiān)測的優(yōu)點，肝素抗凝的主要不良反應是出血。ARDS 患者粒細胞來源的彈性蛋白酶的數(shù)量增多同時活性增高，導致抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ）降解增加，易出現(xiàn)肝素抵抗［16-17］。據(jù)統(tǒng)計，危重癥患者應用肝素全身抗凝的患者中10%～50%的患者出現(xiàn)不同程度的出血［18-20］。本研究顯示，兩組患者治療后血小板計數(shù)均下降，凝血指標PT、APTT 均較CRRT 之前延長，治療后枸櫞酸組血小板計數(shù)高于肝素組，APTT、PT 低于肝素組，可降低出血風險。

近年局部枸櫞酸抗凝在CRRT 中得到普遍應用，枸櫞酸鈉通過與血液中游離鈣離子結(jié)合，鰲合成枸櫞酸鈣，以降低體外活性鈣離子濃度，阻斷凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化［21-23］。碳酸氫鹽是枸櫞酸在人體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，停止輸入0.5 h 后，枸櫞酸即被機體完全代謝。與肝素比較，這種抗凝劑的突出優(yōu)點是出血風險低、生物相容性好［24-26］。本研究顯示，與全身肝素抗凝比較，枸櫞酸局部抗凝可以明顯延長濾器壽命。然而本研究的入組標準僅局限于ARDS 合并AKI 需實施CRRT 的患者，無法說明一般重癥患者CRRT 使用枸櫞酸抗凝較肝素優(yōu)越。因此針對枸櫞酸抗凝和肝素抗凝在危重癥患者中的應用需要進一步研究。