中英超說(shuō)明書用藥管理政策的對(duì)比研究*

謝 菡，宋 維，2，游一中，葛衛(wèi)紅**

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部,南京 210008；2 中國(guó)藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009；3 常州市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，常州 213003

由于新藥的開(kāi)發(fā)和研制進(jìn)程緩慢，臨床試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，使許多藥品說(shuō)明書中適應(yīng)證、用量及用法等都遠(yuǎn)落后于臨床實(shí)際應(yīng)用。隨著循證醫(yī)學(xué)的日益發(fā)展，面對(duì)特殊患者如老人、兒童、危重癥這類人群急切的用藥需求，國(guó)內(nèi)外臨床上超說(shuō)明書用藥都較廣泛，尤其在兒科、腫瘤科、精神科等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更為普遍。本文旨在對(duì)英國(guó)超說(shuō)明書用藥管理政策和規(guī)定作一簡(jiǎn)介，并和我國(guó)超說(shuō)明書用藥管理政策進(jìn)行對(duì)比研究，以期加速我國(guó)超藥品說(shuō)明書管理制度的建立以及調(diào)適相應(yīng)管理政策的可執(zhí)行性，達(dá)到減少藥品濫用、促進(jìn)我國(guó)公民合理安全用藥的目的。

1 中英超說(shuō)明書用藥簡(jiǎn)介

藥品在英國(guó)上市要得到英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA） 的授權(quán)，MHRA 對(duì)藥品的安全性和有效性、質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估，評(píng)估合格后的產(chǎn)品才會(huì)獲準(zhǔn)上市許可。藥品說(shuō)明書是根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)擬訂的，是藥品注冊(cè)時(shí)必備的重要資料，它規(guī)定了獲批上市藥品的臨床適應(yīng)癥、劑量、給藥途徑和適用年齡，以及使用該藥品的禁忌癥等相關(guān)信息。在英國(guó)超說(shuō)明書用藥（off-label uses） 稱為標(biāo)簽外處方，是指未經(jīng)授權(quán)使用上市藥品的處方[1]。在我國(guó)超說(shuō)明書用法也被稱未注冊(cè)用法，包括超療程、超劑量、超適應(yīng)癥、超適應(yīng)癥人群、改變用藥間隔、改變用藥途徑等多種類型[2]。

2 中英超說(shuō)明書用藥管理政策及其規(guī)定

2.1 超說(shuō)明書用藥的處方管理規(guī)定

2.1.1 英國(guó)超說(shuō)明書用藥的處方權(quán) 在英國(guó)其法律法規(guī)中未明確禁止或支持超說(shuō)明書用藥；但在特定的情況下允許超說(shuō)明書用藥，且MHRA 對(duì)超說(shuō)明書用藥處方人員及其職責(zé)和資質(zhì)作出了規(guī)定。經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的臨床醫(yī)生、牙醫(yī)、獨(dú)立處方者如藥師和護(hù)士，及可以開(kāi)補(bǔ)充處方的助產(chǎn)士、驗(yàn)光師、物理治療師、放射醫(yī)生等，在執(zhí)業(yè)范圍內(nèi)可以超說(shuō)明書用藥[3]。有超說(shuō)明書處方權(quán)的醫(yī)療保健專業(yè)人員均應(yīng)具備合格的臨床能力，并遵守法定機(jī)構(gòu)的專業(yè)守則和職業(yè)道德，以及所在醫(yī)院的超說(shuō)明書用藥政策。在超說(shuō)明書用藥時(shí)，應(yīng)從患者的最大利益出發(fā)開(kāi)具處方，還須特別注意超說(shuō)明書用藥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2 我國(guó)超說(shuō)明書用藥處方管理規(guī)定 在我國(guó)，《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第七十二和七十三條，《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第十八條，《中華人民共和國(guó)執(zhí)業(yè)醫(yī)生法》第二十五條，《處方管理辦法》十四和三十三條等多部法規(guī)對(duì)藥品的使用進(jìn)行了規(guī)定[4-6]；但均未明確超說(shuō)明書用藥的定義及許可超說(shuō)明書用藥的行為。這些條款原則上都不支持超說(shuō)明書用藥，處方醫(yī)生應(yīng)按說(shuō)明書標(biāo)明的范圍內(nèi)的信息開(kāi)具處方，藥師也應(yīng)按照說(shuō)明書上的信息對(duì)醫(yī)囑進(jìn)行審核。但在《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中，一方面允許必要情況下可以超處方劑量或配伍禁忌用藥；但未就此具體情況進(jìn)行說(shuō)明，臨床醫(yī)生只能僅憑自己的臨床經(jīng)驗(yàn)開(kāi)具處方。

2.2 超說(shuō)明書用藥風(fēng)險(xiǎn)

2.2.1 英國(guó)超說(shuō)明書用藥風(fēng)險(xiǎn)等級(jí) 英國(guó)“MHRA指引14”對(duì)超說(shuō)明書用藥的使用等級(jí)和推薦使用順序制訂了指南，如圖1 所示。雖然MHRA 不建議超說(shuō)明書用藥；但如果超說(shuō)明書用藥可以滿足患者的特殊需求，則可以根據(jù)患者情況使用。該指引也提示所有從業(yè)者，超說(shuō)明書用藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于說(shuō)明書審批范圍內(nèi)的使用限度[7]，若在用藥過(guò)程中發(fā)生不良反應(yīng)事件，可通過(guò)黃卡制度 （the yellow card scheme）向MHRA 上報(bào)[8]。

2.2.2 我國(guó)超說(shuō)明書用藥風(fēng)險(xiǎn) 我國(guó)超說(shuō)明書用藥缺乏充足醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，也缺乏關(guān)于超藥品說(shuō)明書用藥的法律規(guī)范。超說(shuō)明書用藥相較于按照說(shuō)明書用藥來(lái)說(shuō)，會(huì)增加患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，威脅到患者的用藥安全，還會(huì)引發(fā)超說(shuō)明書用藥藥費(fèi)的報(bào)銷問(wèn)題；對(duì)醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言則會(huì)增加給藥錯(cuò)誤的概率，引發(fā)醫(yī)療糾紛和法律風(fēng)險(xiǎn)。在《侵權(quán)責(zé)任法》中指出，醫(yī)務(wù)人員要遵守行業(yè)法規(guī)和診療規(guī)范；但未提到因超明書用藥所致的醫(yī)療事故的處理辦法,依舊以藥品說(shuō)明書為主要的法律依據(jù)來(lái)判決醫(yī)療糾紛。因而，超說(shuō)明書用藥大大增加了醫(yī)生的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生應(yīng)充分了解藥品說(shuō)明書內(nèi)容，謹(jǐn)慎對(duì)待超說(shuō)明書用藥問(wèn)題。

2.3 超說(shuō)明書用藥依據(jù)

2.3.1 英國(guó)超說(shuō)明書用藥依據(jù) 英國(guó)的超說(shuō)明書用藥的主要依據(jù)是 《英國(guó)國(guó)家處方集》（british national formulary，BNF）和《英國(guó)國(guó)家兒童處方集》（british national formulary for children，BNFC）[9]。BNF 以書籍的形式每年更新出版兩次，它詳細(xì)記錄了英國(guó)常用藥物的用法，涵蓋了關(guān)于開(kāi)處方、配藥和管理藥品的最新指南，以及與藥物使用有關(guān)的法律和專業(yè)準(zhǔn)則[10]。BNFC 為所有參與給兒童開(kāi)藥、配藥、監(jiān)督和管理的醫(yī)護(hù)人員提供了實(shí)用信息。它通過(guò)提供從出生到青春期之間所有年齡段兒童使用藥物的實(shí)用信息，解決了許多兒科臨床實(shí)踐領(lǐng)域用藥困難的問(wèn)題[11]。除此以外，超說(shuō)明書用藥還應(yīng)遵守英國(guó)各地區(qū)臨床診療指南，以及皇家醫(yī)學(xué)院、英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院等權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南，如皇家兒科暨兒童健康學(xué)院發(fā)布的《兒童超說(shuō)明書用藥指南》等。

2.3.2 我國(guó)超說(shuō)明書用藥依據(jù) 我國(guó)超說(shuō)明書用藥的醫(yī)學(xué)證據(jù)，主要依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)[12]，近幾年國(guó)內(nèi)的專家學(xué)者和各醫(yī)藥學(xué)協(xié)會(huì)制訂或發(fā)布了許多關(guān)于超說(shuō)明書用藥的書刊、專家共識(shí)和用藥目錄。如2013 年出版的 《超藥品說(shuō)明書用藥參考》；2015 年發(fā)布的《抗菌藥物超說(shuō)明書用法專家共識(shí)》[13]，內(nèi)中列出國(guó)內(nèi)外超說(shuō)明書用藥比較頻繁的48 種抗菌藥物，并且按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的強(qiáng)弱,對(duì)每種藥物的不同用法、用量都標(biāo)注了推薦等級(jí)；2018 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)在發(fā)布的《抗結(jié)核藥物超說(shuō)明書用法專家共識(shí)》[14]中，詳細(xì)介紹了13種常用抗結(jié)核藥物說(shuō)明書摘要和超說(shuō)明書用藥的用法；廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《超藥品說(shuō)明書用藥目錄（2019 年版）》[15]，該目錄共載有208 種藥物的超說(shuō)明書用法，旨在為我國(guó)臨床醫(yī)生超說(shuō)明書用藥提供指導(dǎo)，又于2020 年發(fā)布《臨床重癥與藥學(xué)超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》[16]，該共識(shí)對(duì)重癥醫(yī)學(xué)科常用的14 種藥物進(jìn)行了詳細(xì)介紹，并按等級(jí)進(jìn)行了推薦，為臨床重癥患者提供超說(shuō)明書用藥參考。

2.4 超說(shuō)明書用藥的規(guī)定和程序

2.4.1 英國(guó)超說(shuō)明書用藥的規(guī)定和程序 2007 年皇家精神科醫(yī)學(xué)院對(duì)超說(shuō)明書用藥程序提出建議，英國(guó)醫(yī)學(xué)總會(huì) （general medical council，GMC）在2013 年發(fā)布的 《優(yōu)良處方和醫(yī)藥器械管理準(zhǔn)則》[17]中也對(duì)這類藥品的適用條件和用藥規(guī)定及其程序進(jìn)行了闡述。見(jiàn)表1。

表1 超說(shuō)明用藥的適用情形和處方者規(guī)程

2.4.2 我國(guó)超說(shuō)明書用藥規(guī)定與程序 2015 年由中國(guó)藥理學(xué)會(huì)發(fā)布的 《超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》中指出，超說(shuō)明書用藥需要滿足的幾個(gè)條件：①用藥目的只能是為了患者的利益，在市場(chǎng)無(wú)合適藥物的情況下使用；②衡量好患者獲益和用藥風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊呃孀畲蠡?；③有充足的關(guān)于超說(shuō)明書用藥的醫(yī)學(xué)證據(jù)；④經(jīng)藥物治療學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案；⑤保障患者的知情權(quán)和自主選擇權(quán)；⑥定期對(duì)超說(shuō)明書用藥的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2014 年廣東省藥學(xué)會(huì)在發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書用藥管理專家共識(shí)》中，對(duì)超說(shuō)明書用藥流程提出了具體的建議[19]，流程如圖2 所示。

3 英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系超說(shuō)明書用藥管理政策

英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系 （national health service，NHS）針對(duì)未注冊(cè)藥品以及超說(shuō)明書的使用制定了《英國(guó)NHS 未注冊(cè)藥品及超說(shuō)明書用藥指南》。NHS 在各地區(qū)和各醫(yī)院也專門制定了未注冊(cè)藥品和超說(shuō)明書用藥的相關(guān)政策，如卡姆登、伊斯靈頓、索倫特等地的《未注冊(cè)藥品及超說(shuō)明書用藥政策》；萊斯特大學(xué)的《未注冊(cè)藥品政策》中也包括超說(shuō)明書用藥相關(guān)規(guī)定；舍伍德森林醫(yī)院的《未注冊(cè)藥品和超說(shuō)明書用藥采購(gòu)和使用政策》等。這些政策和指南都有相似的規(guī)定，就超說(shuō)明書用藥的目的、目標(biāo)、適用范圍、角色和職責(zé)、用藥流程、如何實(shí)施等，根據(jù)NHS 和所在機(jī)構(gòu)的具體情況進(jìn)行了介紹和指導(dǎo)。

3.1 目的和目標(biāo)

為未注冊(cè)藥品的使用和超說(shuō)明書用藥提供指導(dǎo)，允許根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和公布的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)使用未注冊(cè)藥品和超說(shuō)明書用藥，確保醫(yī)務(wù)人員在治療方面的決策能給患者帶來(lái)最大的利益，最大限度地降低未注冊(cè)藥品或超說(shuō)明書用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 角色和職責(zé)

合理并安全的超說(shuō)明書用藥，需要全體醫(yī)護(hù)人員的協(xié)作，相關(guān)人員的具體職責(zé)見(jiàn)表2。

表2 使用未注冊(cè)藥品和超說(shuō)明書用藥的相關(guān)人員和職責(zé)

3.3 政策細(xì)則

3.3.1 填寫超說(shuō)明書用藥申請(qǐng)表 處方醫(yī)生按要求填寫“超說(shuō)明書用藥申請(qǐng)表”，將表格遞交給藥物信息組，以便將申請(qǐng)表記錄到數(shù)據(jù)庫(kù)中，并驗(yàn)證臨床醫(yī)生提供的信息。緊急的“一次性”申請(qǐng)必須通過(guò)藥物治療委員會(huì) （drug therapy committee，DTC）的“一次性”流程進(jìn)行管理。如有關(guān)申請(qǐng)被DTC 拒絕，申請(qǐng)人可向DTC 再次提出申請(qǐng)，如果后續(xù)的申請(qǐng)仍然被拒絕，或者DTC 不確定應(yīng)如何處理該申請(qǐng)，醫(yī)務(wù)主任和首席藥師將會(huì)作出最終決定。

3.3.2 患者同意 處方者應(yīng)向患者或監(jiān)護(hù)人提供超說(shuō)明書用藥的信息，以便他們?cè)谥榈那闆r下選擇是否使用該藥物，并發(fā)放本單位所用藥物的說(shuō)明書，供患者或其監(jiān)護(hù)人參閱，使之讓他們從說(shuō)明書中了解到以下信息：關(guān)于藥品如何獲得上市許可、超說(shuō)明書用藥的定義、什么時(shí)候和為什么會(huì)使用這類藥物、將會(huì)進(jìn)行怎樣監(jiān)測(cè)、如何獲得藥品相關(guān)信息、后續(xù)如何繼續(xù)用藥等問(wèn)題中得到回答。對(duì)于評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”用藥，則無(wú)須經(jīng)過(guò)討論治療方案、程序、目的、功效和風(fēng)險(xiǎn)等特殊程序，這些藥品可以存放在病房里。對(duì)于“高風(fēng)險(xiǎn)”用藥，應(yīng)通過(guò)知情同意程序獲得患者的書面同意書、并在醫(yī)療記錄中存放副本，還須提供患者閱讀說(shuō)明書。對(duì)于“中等風(fēng)險(xiǎn)”藥物，處方醫(yī)生應(yīng)就是否適用“低風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”用藥程序作出最佳判斷。

3.3.3 藥物信息和采購(gòu) 藥物信息組成員將填寫完整的用藥申請(qǐng)表遞交給采購(gòu)團(tuán)隊(duì)，藥房的藥品信息組將負(fù)責(zé)開(kāi)發(fā)和維護(hù)未注冊(cè)藥品和超說(shuō)明書用藥的電子數(shù)據(jù)庫(kù)。藥品信息的主管藥師負(fù)責(zé)向DTC提交相關(guān)申請(qǐng)。采購(gòu)團(tuán)隊(duì)在收到已簽字的申請(qǐng)表后，收集相關(guān)產(chǎn)品的采購(gòu)信息。他們將按照表單上的要求和相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采購(gòu)和供應(yīng)所列藥品。

3.5.4 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 按藥品適應(yīng)癥的臨床療效、劑量和給藥細(xì)節(jié)、藥品毒性、藥品來(lái)源、藥品特性、采購(gòu)信息等詳細(xì)資料，將臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)分為低、中、高三個(gè)等級(jí)，其中臨床相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)供臨床醫(yī)生參考，產(chǎn)品采購(gòu)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)供質(zhì)量控制人員參考。

4 中英超說(shuō)明書用藥的管理差異

中英超說(shuō)明書用藥的目的都是為了患者的利益，滿足患者的用藥需求，但在管理模式上還是存在很大差異，見(jiàn)表3。

表3 中英超說(shuō)明書用藥管理差異

相較于英國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的超說(shuō)明書用藥管理政策和文件，我國(guó)的超說(shuō)明書用藥的指導(dǎo)性文件還是以各協(xié)會(huì)、學(xué)會(huì)的超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)和指南居多，缺乏對(duì)全國(guó)超說(shuō)明書用藥的統(tǒng)一管理，且內(nèi)容大多只是對(duì)其原則進(jìn)行了初淺解釋，具體的操作措施和詳細(xì)內(nèi)容并未做出深刻說(shuō)明，容易導(dǎo)致不合理用藥的誤判。而英國(guó)超說(shuō)明書用藥較我國(guó)更為嚴(yán)謹(jǐn)，使用過(guò)程中還有專業(yè)機(jī)構(gòu)制定的操作程序和規(guī)范予以遵循和參考。

5 討論

通過(guò)對(duì)中英兩國(guó)關(guān)于超說(shuō)明書用藥的處方資質(zhì)、用藥風(fēng)險(xiǎn)、用藥依據(jù)、用藥規(guī)程等管理政策的研析，認(rèn)識(shí)到目前我國(guó)關(guān)于超說(shuō)明書用藥的法規(guī)尚不健全，臨床醫(yī)生選擇超說(shuō)明書用藥要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)更大。英國(guó)相關(guān)法律法規(guī)、相應(yīng)處方集、超說(shuō)明書用藥的使用指南和各地區(qū)和各醫(yī)院的執(zhí)行政策都非常詳細(xì)和完善，不僅規(guī)定了超說(shuō)明書處方資質(zhì)的人員，還嚴(yán)格規(guī)定了超說(shuō)明書用藥的使用細(xì)則和流程，在使用方面更加嚴(yán)謹(jǐn)，嚴(yán)格按照適用條件，優(yōu)先使用風(fēng)險(xiǎn)低已上市并在批準(zhǔn)范圍內(nèi)的藥品。雖然我國(guó)近幾年印發(fā)了一些關(guān)于超說(shuō)明書用藥的專家共識(shí)，但這些協(xié)會(huì)、學(xué)會(huì)發(fā)布的專家共識(shí)仍然缺乏法律效力，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定的超說(shuō)明書用藥管理規(guī)定也沒(méi)有統(tǒng)一的指導(dǎo)意見(jiàn)和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，所以對(duì)超說(shuō)明書用藥的合法性和合理性還是欠缺國(guó)家層面上的法律法規(guī)和相關(guān)政策管理。

近年來(lái)，我國(guó)也越來(lái)越重視超說(shuō)明書用藥的臨床價(jià)值與風(fēng)險(xiǎn)管理，從2019 年12 月開(kāi)始爆發(fā)的“新型冠狀病毒肺炎”，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第一版）》到2020 年2 月19 日發(fā)布的試行第6 版，以及稍后的第7 版，在不斷改進(jìn)和完善。其中所推薦的治療藥物基本都是超說(shuō)明書用藥，比如老藥新用的磷酸氯喹、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋都屬于超適應(yīng)癥用藥。但由于疫情發(fā)展迅速，在面對(duì)新型冠狀病毒無(wú)特效藥、且應(yīng)對(duì)該病的新藥研發(fā)周期長(zhǎng)的情況下，超說(shuō)明書用藥為救治患者生命提供了重要手段。在這特殊緊急情況下，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)在短短一個(gè)月左右時(shí)間內(nèi)緊急出臺(tái)了針對(duì)新冠肺炎的診療指南和用藥推薦，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一步步去調(diào)整推薦治療用藥，規(guī)范了全國(guó)新冠肺炎超說(shuō)明書用藥的行為，降低了治療風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也起到了很好地推動(dòng)規(guī)范超說(shuō)明書用藥的作用。

我國(guó)應(yīng)借鑒此次治療新冠肺炎的經(jīng)驗(yàn)，學(xué)習(xí)英國(guó)成熟的管理經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合我國(guó)國(guó)情來(lái)明確超說(shuō)明書用藥的目標(biāo)、健全超說(shuō)明書用藥法律法規(guī)、制定超說(shuō)明書用藥指導(dǎo)原則，同時(shí)嚴(yán)格規(guī)定超說(shuō)明書用藥的適應(yīng)情形，并把超說(shuō)明書用藥的信息詳細(xì)告知患者，使其知情同意。希望能在相關(guān)主管部門及行業(yè)協(xié)會(huì)的共同努力下，以循證方法在國(guó)家層面制定統(tǒng)一的超說(shuō)明書用藥規(guī)范或循證指南，為醫(yī)務(wù)工作者的超說(shuō)明書用藥提供更為科學(xué)的證據(jù)。