注射用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的應(yīng)用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

王 佳，李丹瀅，葛衛(wèi)紅*

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008；2 中國藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 211198

應(yīng)激性潰瘍 （stress ulcer，SU） 是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可并發(fā)消化道出血穿孔，使原有疾病程度加重。美國藥劑師協(xié)會相繼于1999、2004、2007 年發(fā)布了用于指導(dǎo)ICU、外科、內(nèi)科患者應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防意見；中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布并更新的《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療-中國普通外科專家共識（2015 版）》、《應(yīng)激性潰瘍專家建議（2018 版）》，均闡明了SU 的病因、危險因素、診斷、應(yīng)對措施等，并從使用指征、藥物選擇、給藥方案、停藥指征等方面進行了相應(yīng)的規(guī)定，提出靜脈注射質(zhì)子泵抑制劑使胃內(nèi)pH 快速升至4 以上以達到預(yù)防目的。由此可見，合理使用質(zhì)子泵抑制劑是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍成功的關(guān)鍵。

1 應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機制

目前應(yīng)激性潰瘍被廣泛接受的病理生理機制包括：在各種應(yīng)激狀態(tài)發(fā)生后①胃腸道黏膜在應(yīng)激狀態(tài)下局部發(fā)生微循環(huán)障礙，導(dǎo)致黏膜缺血，黏膜及上皮防御功能降低；②在發(fā)病早期胃酸、胃蛋白酶原等分泌增加，應(yīng)激狀態(tài)下的缺血可產(chǎn)生各類炎癥介質(zhì)，胃黏膜損傷因子作用增強；③應(yīng)激狀態(tài)出現(xiàn)后神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，下丘腦、室旁核和邊緣系統(tǒng)作為應(yīng)激的整合中樞，促進甲狀腺素釋放激素、5-羥色胺、兒苯酚胺等中樞介質(zhì)參與并介導(dǎo)了SU 發(fā)生[1，2]。

SU 有著發(fā)病率低、死亡率高的特點。術(shù)后往往存在檢查禁忌，未能及時確診[3]。最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，SU 的發(fā)生率為1%～8%，但受到原發(fā)病和合并癥的影響，死亡率可達50%～80%[1，3，4]。而接受SU 預(yù)防治療的ICU 患 者的出血風(fēng) 險可降低約60%[5]。所以減少SU 的發(fā)生重在預(yù)防，早期應(yīng)用抑酸藥是預(yù)防SU 的有效方法。

2 質(zhì)子泵抑制劑對SU 的預(yù)防性應(yīng)用

PPI 的預(yù)防作用在國內(nèi)外指南和實證研究中得到印證。在美國藥劑師協(xié)會的預(yù)防意見中，提出PPI、H2RA 等均可作為預(yù)防藥物。2008 年美國東部創(chuàng)傷協(xié)會EAST 指南、2013 年《中國神經(jīng)外科重癥管理專家共識》、2017 年美國Orlando Regional Medical Center 指南都對危險因素及預(yù)防使用PPI作出補充[6-8]。一項對6316 名冠狀動脈搭橋患者的回顧性隊列研究顯示，預(yù)防性靜脈注射奧美拉唑可降低胃腸道出血的風(fēng)險[9]。相比于其他抗酸藥，PPI 可能具有更強大的預(yù)防作用。一項研究將進行心臟手術(shù)的210 名患者分別給予胃黏膜保護劑、雷尼替丁、雷貝拉唑，結(jié)果表明，在出血性胃炎和活動性潰瘍的發(fā)生率方面，雷貝拉唑均有明顯優(yōu)勢[10]。故PPI 以其能迅速升高pH 且不良反應(yīng)未明顯增加，被多個指南與共識推薦為預(yù)防SU 的首選藥物[1，3]。

PPI 在應(yīng)對藥物相關(guān)性潰瘍的作用也得到明確。2016 年ACC/AHA《冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療要點更新》提出，既往有消化道出血或具有高危消化道出血風(fēng)險（老年人、服用華法林、激素或者非甾體抗炎藥、CKD、合并糖尿病、貧血等）者，應(yīng)服用PPIs[11]。2017 年美國胃腸病學(xué)協(xié)會更新了臨床實踐建議，提出NSAIDs 潰瘍相關(guān)出血風(fēng)險高的患者如果長期服用NSAIDs，應(yīng)同時服用PPI[12]。一項對104 例低劑量阿司匹林治療的患者分析的結(jié)果顯示，使用奧美拉唑后潰瘍/糜爛發(fā)生率明顯低于法莫替丁（9.1% vs 30.6%）；分析還發(fā)現(xiàn)奧美拉唑組胃十二指腸潰瘍發(fā)生率更低（5.5% vs 20.4%）[13]。

3 質(zhì)子泵抑制劑的作用機制

PPI 為弱堿性苯并咪唑類化合物，入血后首先迅速轉(zhuǎn)運至胃黏膜壁細胞，最后到達強酸性分泌小管和泡腔處，在酸作用下生成次磺酰胺等活性產(chǎn)物，后與H＋/K＋-ATP 酶α 亞基中的半胱氨酸殘基上的巰基、形成共價結(jié)合的二硫鍵，使H＋/K＋-ATP 酶不可逆性失活，達到抑制胃酸分泌的效果。自1987 年奧美拉唑問世以來，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等在劑型開發(fā)及適應(yīng)癥方面都取得了發(fā)展。注射劑、腸溶片、緩釋片等廣泛應(yīng)用于治療胃幽門螺桿菌感染，消化性潰瘍，胃食管反流病，預(yù)防和治療NSAIDs 相關(guān)性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍等。

由于其抑酸作用強、潰瘍治愈率高、耐受性較好，能較快達到胃內(nèi)pH 目標，臨床應(yīng)用已遠超過H2RA 等傳統(tǒng)抑酸藥[2]。

4 注射用質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

4.1 注射用質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用廣泛且處方金額大

據(jù)艾美仕的統(tǒng)計結(jié)果顯示，在2016 年中國主流藥物市場銷售額排名中，PPI 僅次于抗生素和抗腫瘤藥物；2017 年P(guān)PI 國內(nèi)銷售額為188 億（注射劑162 億），自2017 年起，多省市將PPI 列為重點監(jiān)控藥物品種。2020 年奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑注射劑也作為乙類醫(yī)保藥物進入醫(yī)保目錄中[14]。國內(nèi)20 家綜合性醫(yī)院最新調(diào)查顯示，住院患者PPI 使用率為57.4%（其中注射劑占82.9%）；預(yù)防NSAIDs 相關(guān)潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、抗血小板藥物相關(guān)潰瘍的使用率分別為69.2%、52.3%、70.3%[15]。加拿大相關(guān)調(diào)查也顯示，2012 年泮托拉唑的年處方量高達1100 多萬張，居于處方藥第五位，在總藥物費用支出中，有2.4 億為PPI[16]。2015 年美國PPI 處方金額也高達118 億美元[17]。

4.2 注射用質(zhì)子泵抑制劑不合理應(yīng)用問題多且集中

伴隨著PPI 廣泛的應(yīng)用，諸多問題也開始出現(xiàn)?！斗侵匕Y監(jiān)護病房住院病人的應(yīng)激性潰瘍預(yù)防（2007 版）》顯示，在非ICU 患者中有71%接受了過度治療；國際多中心研究表明，高達80%的ICU 患者接受了不恰當?shù)膽?yīng)激性潰瘍的預(yù)防性治療，超過50%的非重癥患者也接受預(yù)防性治療[18，19]。國內(nèi)報道顯示，在使用PPI 的住院患者中，超過80%屬于預(yù)防性用藥，其中43.19%屬于無指征預(yù)防用藥[20，21]。黃瑾等[22]對265 例骨科手術(shù)患者統(tǒng)計結(jié)果表明，無指征使用PPI 人均支出增加1301.34元。上述不合理問題主要發(fā)生在低風(fēng)險或65 歲以下使用NSAIDs 而無危險因素的患者，表現(xiàn)在用藥指征及療程不合理（見表1）[23-30]。同時，PPI 溶劑選擇、用法用量不合理、合并用藥等在臨床應(yīng)用中也時有發(fā)生。以上預(yù)防性應(yīng)用PPI 的不合理現(xiàn)象廣泛存在，在無明顯獲益的同時還會增加治療成本。

表1 2012～2019 年住院患者PPI 不合理用藥情況

4.3 質(zhì)子泵抑制劑不合理使用可能增加潛在風(fēng)險

不合理使用PPI 會造成各器官系統(tǒng)的并發(fā)癥[31]。近年來一些潛在的不良反應(yīng)如營養(yǎng)素缺乏、感染、骨質(zhì)疏松及骨折、高胃泌素血癥等備受關(guān)注[32]。

PPI 可能增加骨折的風(fēng)險。Yang YX 等[33]對平均年齡77歲老人的調(diào)查顯示，使用PPI 后骨折的風(fēng)險至少增加30%。對美國綜合性衛(wèi)生保健系統(tǒng)中33752 名髖部/股骨患者的病例對照研究表明，PPI 治療2 年后，在合并危險因素（酗酒、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、腎病、糖皮質(zhì)激素使用）的患者中，髖骨骨折風(fēng)險顯著增加；以酗酒為例，風(fēng)險增加16%[34]。

對PPI 引起胃腸道細菌過度繁殖也有廣泛研究。2013 ACG-GERD 指南指出，PPI 治療是難辨梭狀芽孢桿菌感染的危險因素，在易感患者中應(yīng)用須小心[35]。Lo WK 等[36]探究表明，對肝硬化有腹水和針對性進行抗生素預(yù)防使用的患者，小腸細菌過度繁殖風(fēng)險增加至少2 倍。調(diào)查顯示，長期使用PPI的患者發(fā)生彎曲桿菌、沙門氏菌、艱難梭菌等感染的風(fēng)險至少增加2 倍[37，38]。隨訪隊列研究顯示風(fēng)險增加，可能是由病理性細菌移位增強引起[39-42]。定量RT-PCR 對比PPI 處理后4周和8 周乳酸菌和鏈球菌，表明PPI 會引起腸道菌群失調(diào)，與之前通過基因組學(xué)分析得到的結(jié)果相一致[43，44]。

除了潛在的不良反應(yīng)外，PPI 還常與其他藥物發(fā)生相互作用。酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼的溶解呈pH 依賴性，與PPI 合用可能導(dǎo)致吸收減少，生物利用度降低；CYP2C19 參與華法林的代謝，而PPI 對代謝酶CYP2C19 有抑制作用，因此PPI 可能會干擾華法林的代謝，增強其抗凝效果和出血風(fēng)險，合用時應(yīng)注意監(jiān)測INR 和凝血酶原時間。在臨床應(yīng)用時須嚴格監(jiān)測相關(guān)藥物濃度的變化，并對劑量進行適當?shù)恼{(diào)整[45]。與常見藥物可能發(fā)生相互作用的機制見表2。

表2 PPI藥物相互作用及可能的機制[46]

4.4 尚存的爭議及挑戰(zhàn)

（1）對比國內(nèi)外應(yīng)激性潰瘍有關(guān)指南發(fā)現(xiàn)，指南多指導(dǎo)于ICU、外科手術(shù)患者。對非ICU 患者，PPI 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的研究及指南較少，獲益與風(fēng)險需要進一步研究。

（2）應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機制復(fù)雜，不同危險因素誘發(fā)的SU，是否采用統(tǒng)一方案，目前并沒有任何指南提及，這其中涉及患者的疾病狀態(tài)、合并用藥和手術(shù)情況。如何尋找最優(yōu)的給藥方案成為目前預(yù)防應(yīng)激性潰瘍亟待解決的問題之一。

（3）國內(nèi)指南中的適用人群存在差異。國內(nèi)指導(dǎo)應(yīng)激性潰瘍的兩部指南 《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療專家共識（2015 版）》（簡稱為指南1）、《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2018 版）》（簡稱為指南2），分別針對外科手術(shù)患者和住院患者，在臨床應(yīng)用時，可能會因指南的選擇而出現(xiàn)不合理用藥情況。

（4）國內(nèi)指南對危險因素的界定有差異，主要表現(xiàn)在：

①燒傷面積都作為嚴重危險因素列出，但指南1 規(guī)定燒傷面積>35%，指南2 規(guī)定>30%；②持續(xù)一定天數(shù)的隱血陽性均作為潛在危險因素列出，指南1 規(guī)定>6 天，指南2 規(guī)定>3 天；③只有指南1 將男性高齡伴潰瘍史、長期腸外營養(yǎng)列為嚴重危險因素，將灌注不足（敗血癥、休克等）列為潛在危險因素；④只有指南2 將呼吸窘迫綜合征、心腦血管意外、心理應(yīng)激、灌注不足（敗血癥、休克等）作為嚴重危險因素，將合用非甾體抗炎藥作為潛在的危險因素。

不同患者使用PPI 的指征在國內(nèi)外指南和共識中的具體差異見表3。

表3 國內(nèi)外對于預(yù)防指征的差異對比

（5）國內(nèi)指南對給藥時機規(guī)定有差異。指南1 認為在危險因素出現(xiàn)后或復(fù)雜手術(shù)（＞3 h）圍手術(shù)期間可使用藥物。指南2 推薦在術(shù)前可以對可能發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的患者預(yù)防性使用藥物。

5 討論

5.1目前對于應(yīng)激性潰瘍預(yù)防性使用PPI 的研究大多集中在危重癥患者中。對非重癥患者的預(yù)防應(yīng)用大多只在國內(nèi)指南或指導(dǎo)原則中提及，但相關(guān)指南和共識因臨床證據(jù)有限而質(zhì)量不高,需要進一步采取循證醫(yī)學(xué)方法，納入高質(zhì)量的試驗結(jié)果，按照標準化流程制定質(zhì)量更高、針對特定人群的臨床預(yù)防指南，規(guī)范應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防[49，50]。

5.2對于預(yù)防指征的危險因素判定缺乏統(tǒng)一標準。對國內(nèi)外指南進行對比后發(fā)現(xiàn)，預(yù)防指征中的危險因素的界定仍存在差異，例如，復(fù)雜手術(shù)類型、長時間手術(shù)、既往消化道出血史等，是否作為獨立危險因素；對不同疾病及基礎(chǔ)狀態(tài)的患者，不同醫(yī)生對患者存在的某些主觀判斷也會造成影響。將危險因素量化或許可以解決這一問題，如美國學(xué)者Herzig SJ等[51]在2013 年進行了一項納入75723 例非重癥病人的大型隊列研究中，將眾多危險因素進行歸類評分。危險因素包括：評分2 分的項目如年齡＞60 歲、男性、急性腎功能不全、肝臟疾病（任何急性慢性肝??；肝移植病史等）、膿毒癥、預(yù)防性抗凝藥物（皮下注射普通肝素和≤60 mg·d-1依諾肝素）；評分3分的項目如凝血障礙（PLT＜50×109/L 或INR＞1.5 倍，或PPT＞2 倍正常值上限，或使用依諾肝素＞60 mg·d-1）、合并內(nèi)科疾病。將危險因素量化后，＜7 分為低危，8～9 分為低中危，10～11 分為中高危，高危＞12 分，不同風(fēng)險等級可采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

5.3對醫(yī)院調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)，考慮到各PPI 自身的藥學(xué)特性，PPI 種類、劑型、給藥方式、療程、停藥時機也存在不合理使用情況。雖然各指南對PPI 種類未設(shè)限，但按照藥品說明書來看，目前艾司奧美拉唑及奧美拉唑有預(yù)防SU 的明確適應(yīng)癥；各指南統(tǒng)一口服劑型優(yōu)先；療程與患者給藥、停藥時機有關(guān)。目前國內(nèi)外指南對不同患者給藥時機未統(tǒng)一明確，但普遍認為解除高危因素或能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)可停用PPI。所以患者依照實際情況不同，給藥多集中在3～7 天，危重患者可延長至14 天。

5.4合理應(yīng)用PPI 需要結(jié)合基因多態(tài)性和藥代、藥效動力學(xué)特點考量。PPI 均經(jīng)過CYP2C19 代謝，不同PPI 與同功酶親和力不同，參與代謝的CYP2C19 比例及其代謝途徑也不盡相同。CYP2C19 基因多態(tài)性對5 種PPI 的影響差別大，奧美拉唑最大，艾司奧美拉唑最小。奧美拉唑是左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體的混合體，兩個異構(gòu)體活性相近，但R 型異構(gòu)體主要由CYP2C19 代謝，因此在藥效上存在較大的個體差異。與CYP2C19 快代謝人群相比，慢代謝人群的清除率降低、消除半衰期延長、Cmax、AUC 增加，意味著到達胃壁細胞的藥物總量越多，藥物與質(zhì)子泵接觸概率越大，抑酸能力越強[52]。CYP2C19 基因多態(tài)性對PPI 的具體影響見表4。

表4 CYP2C19 基因多態(tài)性（快慢代謝）對PPI 的影響

另外，PPI 與風(fēng)險藥物的相互作用通過以下途徑實現(xiàn)：一是通過抑酸作用影響酮康唑、伊曲康唑等藥物的吸收；二是通過代謝途徑影響華法林、氯吡格雷等經(jīng)CYP450 酶代謝的藥物。同樣也涉及到患者的基因多態(tài)性及藥物代謝特點。因此在預(yù)防用PPI 時需要合理把握用藥及停藥指征，權(quán)衡患者出現(xiàn)不良反應(yīng)及出血的風(fēng)險。