抗肝纖維化治療對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防作用*

牛帥帥 張 群 侯藝鑫 王憲波

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京， 100015)

食管胃靜脈曲張是肝硬化門脈高壓持續(xù)進(jìn)展后最為常見并發(fā)癥之一，食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)是肝硬化患者最常見的致死性并發(fā)癥[1]。中醫(yī)藥對(duì)于肝硬化有良好的療效，且可以逆轉(zhuǎn)肝竇的毛細(xì)血管化，改善肝細(xì)胞和周邊細(xì)胞基質(zhì)的微環(huán)境，降低門脈壓力[2]。課題組前期研究證實(shí)，中醫(yī)藥能夠減少EVB再次出血風(fēng)險(xiǎn)[3]，但是否具有直接預(yù)防該類患者首次出血的作用，仍缺乏足夠的證據(jù)。因此本研究觀察臨床常用的3種抗肝纖維化中成藥(扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片)對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張(GOV)患者首次出血的預(yù)防作用[4]，以期為中醫(yī)藥治療EVB的一級(jí)預(yù)防作用提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2008年8月至2017年8月我院收治的肝硬化門靜脈高壓GOV住院患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化GOV診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)制定《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]。肝硬化是通過(guò)臨床表現(xiàn)結(jié)合超聲、核磁共振、增強(qiáng)CT等檢查確診；食管靜脈曲張的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在胃鏡下可見靜脈曲張(不論輕度、中度、重度)；EVB診斷標(biāo)準(zhǔn)為在患者出血12～24 h內(nèi)進(jìn)行胃鏡檢查，若內(nèi)鏡下可見曲張靜脈活動(dòng)性出血(包括滲血、噴血)，或未發(fā)現(xiàn)其他部位有出血病灶但有血栓頭。

1.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡明確診斷為肝硬化GOV的住院患者；②隨訪滿1年；③基線及隨訪數(shù)據(jù)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院前已經(jīng)發(fā)生出血或發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤者；②合并急性胃黏膜病變、潰瘍，或血液系統(tǒng)等可能出血性疾病者；④肝脾切除、肝移植等可能影響門靜脈壓力的手術(shù)或操作者；⑤妊娠、哺乳、未成年、艾滋病患者；⑥隨訪不足1年或者基線信息不全的患者；⑦隨訪期間服用非選擇性β受體阻滯劑患者。

1.4研究方法 以入院行胃鏡檢查明確為GOV的時(shí)間為研究的起點(diǎn)，進(jìn)行為期1年的隨訪觀察，觀察的主要終點(diǎn)為出血。通過(guò)查閱電子病例記錄患者年齡、性別、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腹部彩超、胃鏡檢查等結(jié)果。記錄應(yīng)用的抗纖維化中成藥種類和數(shù)量?？估w維化藥物主要為扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片和安絡(luò)化纖丸等。采用累計(jì)日劑量(cDDD)來(lái)計(jì)算中成藥實(shí)際服用劑量，這是世界衛(wèi)生組織用以測(cè)量藥物處方的一種計(jì)量措施[6]。在隨訪期內(nèi)應(yīng)用上述中成藥≥30 d cDDD為中藥組，<30 d cDDD納入對(duì)照組。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化GOV出血與未出血患者基線特征 見表1。研究納入肝硬化GOV患者999例，其中男680例，女319例；年齡22～87歲，其中有73例(7.3%)患者在1年內(nèi)發(fā)生了出血。

2.2 肝硬化GOV患者出血的多因素分析 見表2。COX單因素分析顯示：性別、ALD、飲酒史、失代償腹水、靜脈曲張程度、紅色癥、Child-Pugh評(píng)分、HGB、脾臟厚度、是否服用抗肝纖維化藥物是肝硬化GOV患者1年內(nèi)出血的影響因素。將這些指標(biāo)放入COX回歸中進(jìn)行多因素分析，提示飲酒史、腹水、紅色癥、脾臟厚度、GGT是GOV出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗肝纖維化治療是預(yù)防出血的保護(hù)因素(P<0.05)。

表1 基線特征在兩組患者中的比較 [例(%)]

CHB：慢性乙型病毒性肝炎；CHC：慢性丙型病毒性肝炎；ALD：酒精性肝?。籄IH：自身免疫性肝??；PBC：原發(fā)性膽汁性肝硬化；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；TBil：總膽紅素；Alb：白蛋白；Cr：肌酐；WBC：白細(xì)胞；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值。

表2 肝硬化GOV患者出血多因素分析

2.3 抗纖維化治療對(duì)肝硬化EVB的影響

2.3.1 中藥組和對(duì)照組患者基線情況 見表3。中藥組患者441例，對(duì)照組患者558例。兩組患者基線比較發(fā)現(xiàn)，PBC、胃鏡下曲張程度有顯著差異(P<0.05)，提示兩組患者病情不一致。為了保證兩組患者基線一致，我們采用傾向性評(píng)分的方法對(duì)患者年齡、性別、病因、相關(guān)影響因素進(jìn)行1∶1匹配。匹配后兩組患者基線資料一致，具有可比性。

表3 基線特征在患者匹配前后的比較 [例(%)]

2.3.2 兩組肝硬化EVB患者出血率情況 通過(guò)Kaplan-Meier分析顯示，中藥組患者抗纖維化治療可明顯降低肝硬化靜脈曲張患者1年出血率(5.2%vs9.7%)，出血風(fēng)險(xiǎn)下降46.6%(見圖1A)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)防效果與服藥時(shí)間相關(guān)，服藥時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)防出血效果越明顯(見圖1B)。

A 兩組患者1年時(shí)出血率比較圖 B.服藥時(shí)間與出血率關(guān)系圖圖1 兩組患者出血累計(jì)發(fā)生率及出血與服藥時(shí)間關(guān)系圖

2.3.3 抗纖維化治療對(duì)不同Child-Pugh分級(jí)患者出血影響 見圖2。中藥組患者抗肝纖維化治療對(duì)Child-PughA+B級(jí)(5.7%vs9.3%)；Child-Pugh C(2.7%vs12.1%)患者均能降低其出血風(fēng)險(xiǎn)。

A.Child-Pugh A+B級(jí) B.Child-Pugh C級(jí)圖2 兩組患者出血累計(jì)發(fā)生率與Child-Pugh分級(jí)關(guān)系圖

2.3.4 不同病因的肝硬化GOV患者出血情況 分層分析發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維治療對(duì)不同病因的肝硬化GOV患者均能降低其1年內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，中藥組患者抗肝纖維化治療能明顯降低CHB(4.0%vs10%，log rankP=0.01)和ALD(6.1%vs19.1%，log rankP=0.01)患者出血風(fēng)險(xiǎn)(見圖3)。

圖3 不同病因肝硬化GOV患者出血率比較圖

3討論

肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓的持續(xù)進(jìn)展是EVB的根本原因，其中無(wú)靜脈曲張或較小的靜脈曲張以每年8%的速度進(jìn)展為較大直徑的曲張，EVB年發(fā)生率為5%～15%，未經(jīng)治療的急性出血患者1～2年內(nèi)病死率可達(dá)33%[7，8]。由于肝硬化過(guò)程較為復(fù)雜，因此單一靶點(diǎn)的藥物效果可能欠佳，目前尚未有療效肯定的西藥用于肝硬化門靜脈高壓的治療[9]。大量臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明中醫(yī)藥抗肝纖維化療效確切，而在肝硬化臨床治療中抗肝纖維化中藥應(yīng)用非常普遍。但是值得關(guān)注的是，抗肝纖維化中藥方多數(shù)含有活血化瘀藥物，這些常用的抗肝纖維化中藥對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血是否有影響，目前尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。

研究顯示，扶正化瘀膠囊能逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化，降低肝硬化食管靜脈輕、中、重度曲張患者出血率，且能降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)[10]。復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)肝硬化門靜脈高壓患者能夠通過(guò)降低門靜脈壓力從而預(yù)防食管靜脈曲張出血[11]。安絡(luò)化纖丸通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞的激活、改善肝功能、增強(qiáng)MMP-13的表達(dá)等發(fā)揮抗肝纖維化作用[12]。本研究基于我院連續(xù)9年的較大樣本量的肝硬化食管胃靜脈曲張的1年隨訪數(shù)據(jù)，分析比較了常用的抗肝纖維化藥物扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片和安絡(luò)化纖丸等對(duì)EVB患者的影響。研究中我們采用了1∶1傾向性匹配評(píng)分的方法保證了兩組患者基線一致性。研究表明，抗纖維化中成藥治療是預(yù)防肝硬化GOV患者1年內(nèi)首次出血的保護(hù)因素，中藥組出血率較對(duì)照組降低4.5%(5.2%vs9.7%)，出血風(fēng)險(xiǎn)下降46.4%。分層分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)人群是慢性乙型肝炎肝硬化和ALD患者，特別是ALD肝硬化患者出血率較對(duì)照下降13%(6.1%vs19.1%)，出血風(fēng)險(xiǎn)降低了68%。研究結(jié)果表明，抗肝纖維化治療可以降低肝硬化GOV患者出血風(fēng)險(xiǎn)，具有一級(jí)預(yù)防作用，尤其是對(duì)于病因?yàn)镃HB和ALD以及Child-Pugh評(píng)分為C級(jí)的患者。

但研究存在以下幾個(gè)局限性：①藥物劑量是根據(jù)醫(yī)生處方劑量計(jì)算，患者實(shí)際依存性未知，可能與患者的實(shí)際服用劑量存在差異；②因出血組病例數(shù)較少，沒(méi)有對(duì)出血組使用中藥情況進(jìn)行分層分析，不能排除扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸之間存在一定的療效差異;③本研究是回顧性研究，無(wú)法對(duì)患者的中醫(yī)癥候改善情況進(jìn)行分析，因此對(duì)研究結(jié)論，仍需更嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。