米力農(nóng)在兒科心血管系統(tǒng)治療中的應(yīng)用

周財(cái)勤 李亞雄 蒲 磊

昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心臟大血管外科 云南昆明 650051

米力農(nóng)為第二代PDE-3抑制劑，主要用于各種原因引起的急性、慢性難治性充血性心力衰竭患者，尤其是對(duì)洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張藥物治療無(wú)效或者效果差的患者[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)米力農(nóng)的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用的研究，米力農(nóng)在兒科的應(yīng)用逐漸增多，并取得了良好的效果。尤其是在兒科心血管系統(tǒng)中的應(yīng)用得到了越來(lái)越得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可，現(xiàn)綜述如下：

1 藥理作用

米力農(nóng)可以產(chǎn)生正性肌力作用，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶III的活性，抑制心肌細(xì)胞內(nèi)CAMP)降解為5’AMP，使CAMP濃度增高，增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子進(jìn)入和排出的速度，使心肌收縮力增強(qiáng)。而在周?chē)芟到y(tǒng)，CAMP增加濃度和鈣的去除增加會(huì)導(dǎo)致平滑肌擴(kuò)張，血管平滑肌擴(kuò)張一方面導(dǎo)致回心血量減少，從而降低心臟的前負(fù)荷，另一方面，血管平滑肌擴(kuò)張，可以降低心臟收縮遇到的阻力，從而降低心臟的后負(fù)荷。因此，米力農(nóng)可以降低左室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數(shù)，但不能增加心肌耗氧量[1]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

靜脈給藥5～15分鐘起效，清除半衰期為2～3小時(shí)[2]。此藥血漿蛋白結(jié)合率為90%。24小時(shí)后，80%隨尿液排出體外，嚴(yán)重心力衰竭或腎功能受損患者的半衰期延長(zhǎng)。

3 在兒科心血管疾病中的應(yīng)用

3.1 治療小兒先天性心臟病（congenital heart disease CHD）合并重癥肺炎及心力衰竭

我國(guó)每年大概有15萬(wàn)名患有先天性心臟病的兒童出生，先心病發(fā)病率約7%～9‰，這些患兒出生后如果得不到及時(shí)治療，在出生后一年內(nèi)自然死亡率高達(dá)20%～60%，其中有30%患兒新生兒期死亡，嚴(yán)重或復(fù)雜的心血管畸形及其并發(fā)癥是患兒死亡的主要原因。先心病患兒大部分發(fā)育差，免疫系統(tǒng)功能低下，容易發(fā)生反復(fù)且難控制的心衰，隨著病情的持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致嚴(yán)重危及患兒生命的心源性休克，心臟泵衰竭等。近年來(lái)，有報(bào)道稱(chēng)米力農(nóng)對(duì)難治性心力衰竭有顯著的治療作用。資料提示，在56例CHD合并重癥肺炎及心力衰竭 患兒的治療中，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用米力農(nóng)0.5ug/(kg·min)輸液泵靜脈滴注直至心衰糾正，結(jié)果顯示米力農(nóng)治療組的臨床癥狀改善時(shí)間和臨床治愈時(shí)間均明顯短于常規(guī)治療組，證明米力農(nóng)治療后明顯改善心衰，并且治療過(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，用藥安全。研究人員選取86例患兒的治療中，發(fā)現(xiàn)在使用洋地黃毒苷片強(qiáng)心、呋塞米利尿、抗生素抗感染、吸氧、體液補(bǔ)充等專(zhuān)科治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合接受米力農(nóng)治療的患兒，治療后左室射血分?jǐn)?shù) (left ventricular ejection fraction LVEF)、左短軸縮短率(Left Ventricular Systolic Function LVSF)、 左室收縮末徑 (left ventricular end diastolic diameter LVDD)以及房室瓣E、A峰比(E/A)改善效果高于接受專(zhuān)科治療的患兒，且治療過(guò)程未見(jiàn)不良反應(yīng)，表明米力農(nóng)不但能顯著改善患兒的心功能，臨床癥狀和體征，提高治療療效，而且安全性高。而最新的臨床研究也證實(shí)，在糾正電解質(zhì)紊亂、吸氧治療、心電圖監(jiān)護(hù)、抗感染治療等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用米力農(nóng)治療，能明顯提高患者的治療效果，改善心功能，并且未出現(xiàn)心律失常，血小板減少等明顯不良反應(yīng)，認(rèn)為米力農(nóng)治療效果顯著且安全[3]。

3.2 治療小兒心力衰竭

心力衰竭分為急性和慢性心力衰竭，其中急性心力衰竭是小兒時(shí)期常見(jiàn)的心血管系統(tǒng)危重癥之一，導(dǎo)致心力衰竭的因素很多，慢性心力衰竭急性失代償、嚴(yán)重瓣膜關(guān)閉不全、創(chuàng)傷、心肌梗死(川崎病)、繼發(fā)于感染性心內(nèi)膜炎、暴發(fā)性心肌炎等均可引起急性心力衰竭[4]，也可見(jiàn)于小兒嚴(yán)重心律失常并發(fā)心力衰竭。臨床治療原則為強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，臨床上公認(rèn)的傳統(tǒng)正性肌力藥物洋地黃制劑對(duì)于增強(qiáng)心肌收縮力，治療心力衰竭效果好，但對(duì)小兒來(lái)說(shuō)易發(fā)生洋地黃中毒，而且不適于某些特殊類(lèi)型的心力衰竭。研究人員分析152例小兒的臨床資料，常規(guī)抗生素抗感染、利尿、洋地黃強(qiáng)心等治療基礎(chǔ)上分別采用米力農(nóng)和多巴胺治療，兩組用藥均以靜脈泵入5～10μg/(kg·min)的速度持續(xù)3～5d，通過(guò)患兒治療前后的癥狀和體征來(lái)判斷患兒的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)治療的患兒呼吸、心率狀況恢復(fù)正常，肺部濕啰音明顯減少或消失、肝臟縮小接近正常，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀和體征改善明顯，臨床效果顯著好于多巴胺，證明了在小兒急性心力衰竭的治療中，使用米力農(nóng)能有效改善患兒的心肌代謝功能，明顯改善患兒癥狀和體征，且沒(méi)有兒茶酚胺類(lèi)藥物的依賴(lài)性及毒性，用藥安全。

3.3 治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPHN）

PPHN是在新生兒出生后隨著肺血管阻力的持續(xù)增加，胎兒向正常成人循環(huán)過(guò)渡的過(guò)程中發(fā)生障礙，導(dǎo)致心房和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平右向左分流，發(fā)生嚴(yán)重低氧血癥等癥狀。在活產(chǎn)兒中，PPHN占的比例約為0.2%。病死率高達(dá)10-20%。PPHN超聲診斷可依據(jù)（1）肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）＞35mmHg，或肺動(dòng)脈收縮壓大于2/3體循環(huán)收縮壓或（2）存在心房或動(dòng)郵導(dǎo)管水平的右向左分流。研究人員在52例新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患兒的治療中隨機(jī)分為兩組，一組采用機(jī)械通氣、靜脈注射前列腺素等常規(guī)治療，另一組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予米力農(nóng)治療，予米力農(nóng)50μg/kg的負(fù)荷劑量，在10分鐘內(nèi)完成靜脈注射，隨后以0.75μg（/kg·min）的劑量靜滴治療。兩組治療時(shí)間均為48h。通過(guò)觀察治療前后氧合療效[SpO2、PaO2、氧合指數(shù)]、肺動(dòng)脈壓（PAP）肺動(dòng)脈平均壓PAMP、左心室輸出量（SV）水平來(lái)評(píng)估治療總有效率，結(jié)果顯示米力農(nóng)臨床治療總有效率顯著高于常規(guī)治療組，并未觀察到不良反應(yīng)。證實(shí)了米力農(nóng)可擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管，降低肺動(dòng)脈壓力，改善持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓狀態(tài)，提高氧合療效，安全性較好。

4 小結(jié)

米力農(nóng)作為新一代心血管系統(tǒng)藥物，通過(guò)增強(qiáng)心肌的收縮力產(chǎn)生正性肌力作用，同時(shí)可擴(kuò)張血管平滑肌，使外周血管擴(kuò)張，從而降低心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷 ，改善左室功能，增加心臟指數(shù)[5]。擴(kuò)張肺血管，降低肺血管阻力，有效降低肺動(dòng)脈壓，改善低氧及右心功能，不增加心肌耗氧量。在兒科心血管領(lǐng)域已應(yīng)用于CHD合并重癥肺炎及心力衰竭、急慢性心衰、新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、重癥肺炎合并心衰的治療、預(yù)防先心病術(shù)后低心排、以及先心病術(shù)后發(fā)生低心排的治療。但是，米力農(nóng)在臨床上的應(yīng)用劑量和濃度不統(tǒng)一。目前，到底什么樣的給藥方式及給藥途徑能夠起到更好的治療效果，降低米力農(nóng)引起的不良反應(yīng)，臨床上也尚沒(méi)有很好的辦法來(lái)檢測(cè)使用米力農(nóng)以后患兒體內(nèi)米力農(nóng)的藥物濃度是否過(guò)量，可能霧化吸入米力農(nóng)以及降低米力農(nóng)的使用量能夠降低米力農(nóng)的不良反應(yīng)[6]。近來(lái)年，米力農(nóng)在兒童人群中藥物監(jiān)測(cè)得到了國(guó)外學(xué)者的重視，但目前還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)米力農(nóng)的藥物濃度，降低不良反應(yīng)，值得我們?nèi)リP(guān)注。