化療致手足綜合征的防治進展研究

蔣言濤

江蘇省蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科 215009

手足綜合征是指腫瘤患者在接受化療或分子靶向治療過程中出現(xiàn)手掌-足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑,主要發(fā)生于受壓的皮膚區(qū)域，關(guān)于手足綜合征的描述最先見于1974年，認(rèn)為與米托坦的使用相關(guān)。最常引起手足綜合征的藥物有：脂質(zhì)體阿霉素、卡培他濱和5-FU、多西他賽以及分子靶向治療藥如索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。其中脂質(zhì)體阿霉素、卡培他濱手足綜合征的發(fā)生率最高，靶向治療藥索拉菲尼、舒尼替尼引起手足綜合征的發(fā)生率也高達(dá)。手足綜合征的治療主要有調(diào)整用藥劑量或暫時中止化療，大劑量口服維生素B6，口服維生素E，COX-2特異性抑制劑，以及糖皮質(zhì)激素的局部或全身的應(yīng)用等方法，難以取得較為滿意的療效。有研究表明，中醫(yī)藥在辯證論治的基礎(chǔ)上以活血化瘀和調(diào)和營衛(wèi)為基本大法，在手足綜合征的防治上有一定的效果。

1 化療藥物引起的手足綜合征的發(fā)生機制

1.1 手足綜合征的發(fā)生機制

手足綜合征的發(fā)生機制尚不完全明確，多數(shù)人認(rèn)為與胸腺嘧啶酶（thymidine phosphory lase, TP）高表達(dá)，二氫嘧啶酶（dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD )缺乏活性或活性降低，導(dǎo)致卡培他濱在體內(nèi)的蓄積；手足外分泌腺豐富，卡培他濱主要經(jīng)外分泌腺排泄和手足部環(huán)氧加酶（COX-2）過表達(dá)等相關(guān)。賀衛(wèi)國等[1]對12例口服卡培他濱治療結(jié)腸癌的患者進行足底和足背的皮膚活檢，并進行免疫組化分析，結(jié)果表明：足底部免疫組化的強陽性率明顯高于足底部，足底皮膚TP和Ki-67表達(dá)陽性相關(guān)性好于足背部；其次，卡培他濱細(xì)胞毒性作用的發(fā)揮，需要TP的催化作用下由5'-脫氧-5-氟胞苷轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶，TP在腫瘤細(xì)胞比正常組織高3-10倍。因此，TP的高表達(dá)與卡培他濱有選擇性的在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用有關(guān)[2]。而TP在足底細(xì)胞的高表達(dá)造成了5-氟尿嘧啶較足背部蓄積多，足底損傷明顯。Heather E. Wheeler 等人[3]對卡培他濱與基因變異相關(guān)性研究的細(xì)胞基因組學(xué)分析中單核苷酸的多態(tài)性與卡培他濱與一組西班牙患者的手足綜合征的產(chǎn)生有很大關(guān)聯(lián)，并且被認(rèn)為能夠在預(yù)示卡培他濱引起的副作用類型方面有很大的作用，其次，卡培他濱對淋巴樣干細(xì)胞的毒性增加與其引起的手足綜合征的發(fā)生率呈正相關(guān)性。Yamamoto等[4]認(rèn)為角質(zhì)細(xì)胞表面的溫度感受器TRPM2的表達(dá)以及其在周圍環(huán)境中發(fā)揮感受ROS的作用，引起受體開放鈣離子通道，從而角質(zhì)細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，鈣離子的涌入導(dǎo)致的趨化因子產(chǎn)物的增多、集聚，這個機制被認(rèn)為是造成手足綜合征病灶趨化因子產(chǎn)物增加的原因。

2 手足綜合征的臨床表現(xiàn)和分級

手足綜合征主要表現(xiàn)為口服卡培他濱2到21天，甚至10月后出現(xiàn)手足皮膚感覺的異常、麻木、疼痛以及病變部位的紅腫、斑疹、皮膚皴裂和色素沉著，逐漸發(fā)展為灼熱感；痛覺溫度覺減退[5]，有的患者口服卡培他濱可表現(xiàn)指甲的毒性-指（趾）甲變色，脫落以及甲背溝條變形，甚至局部感染潰爛等[6]。其中，尤其是手的癥狀更加明顯，阿糖胞苷的使用常常會引起大皰性病變。目前針對手足綜合征國際上有多個標(biāo)準(zhǔn)，較為主流的有美國國家癌癥研究所的NCI分級標(biāo)準(zhǔn)[7]和世界衛(wèi)生組織的WHO分級標(biāo)準(zhǔn)[8]

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治手足綜合征的研究進展

3.1 局部冷卻

Mangili G[9]在研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用冰袋冷敷可以誘導(dǎo)血管收縮，減少局部藥物釋放從而降低接受阿霉素化療后手足綜合征發(fā)生的幾率，并且可以控制其發(fā)病程度。其中治療組的發(fā)病率為7.1%,而對照組為36%。

3.2 減量或暫?；?/h3>

卡培他濱導(dǎo)致手足綜合征的原因尚未闡明，大多數(shù)人認(rèn)為與皮膚細(xì)胞高水平的胸苷磷酸化酶有關(guān)。因此，藥物減量被認(rèn)為是防治手足綜合征的手段。

3.3 化學(xué)藥物的應(yīng)用

大劑量維生素B6能減少手足綜合征的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[10]。有研究報道散沫花染劑在抗炎鎮(zhèn)痛方面的作用可能對防治手足綜合征方面具有一定的作用[11]。

4 中醫(yī)藥在防治手足綜合征中的研究進展

手足綜合征的主要癥狀為手足局部皮膚紅斑、腫脹、脫屑、麻木等，并沒有明確的中醫(yī)癥候與之相對應(yīng)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該歸屬于“絡(luò)病”，“痹癥”范疇[12]。

許鵬[13]等運用銀玄當(dāng)歸四逆湯與大劑量口服維生素B6預(yù)防手足綜合征的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，服用銀玄四逆湯的患者服用卡培他濱后手足綜合征的發(fā)病率和嚴(yán)重度明顯少于口服維生素B6的患者。

黃琳等人[14]在一項加味黃芪桂枝五物湯防治希羅達(dá)相關(guān)性手足綜合征的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯熏洗降低了使用希羅達(dá)致手足綜合征的發(fā)生率，（治療組HFS的發(fā)生率為11.5%，對照組HFS的發(fā)生率為45.8%）增加了對希羅達(dá)的耐受性。

賈立群教授[15]從“行氣活血，通絡(luò)解毒”立法，選取桂枝、紅花、當(dāng)歸、老顴草、川芎等藥物組成通絡(luò)散煎湯外洗，辯證分為虛寒瘀阻、濕熱毒結(jié)、血虛風(fēng)燥三個證型，隨證加減治療手足綜合征。并選取30名患者入組，結(jié)果：治愈7例，有效21例，無效2例，治愈率為23.3%，有效率為70%，總有效率93.3%。治療過程中，無皮疹，水腫脫屑等過敏反應(yīng)，安全性好。

畢煒從“痹癥”入手，扶正兼以解毒化瘀，方選黃芪生脈散，并觀察了60例口服希羅達(dá)的患者，隨機分為對照組和治療組，治療組在口服希羅達(dá)的基礎(chǔ)上服用黃芪生脈散合四物湯，結(jié)果治療組HFS發(fā)生率為36.7%，明顯低于對照組的63.3%。提示黃芪生脈散合加味四物湯防治HFS有效[16]。

李曉晨[17]從“血虛夾瘀”來辨證治療手足綜合征，以加味桃紅四物湯為主方治療單藥卡培他濱或含卡培他濱的化療方案所致的手足綜合征。并對手足部的紅斑水腫、干燥脫屑、灼熱瘙癢等癥狀來分析療效，治療組明顯高于對照組，且治療后的KPS評分治療組明顯高于對照組，在中醫(yī)癥候方面的改變治療組血虛兼血瘀癥狀改善明顯。

5 結(jié)語

綜上所述，卡培他濱等化療藥物引起的手足綜合征雖然不足以影響到患者的生命，但是嚴(yán)重影響到患者的生存質(zhì)量和化療的效果。目前，手足綜合征的機理尚未完全闡明，臨床醫(yī)生在對患者進行化療的過程中，尤其是口服希羅達(dá)、索拉菲尼等容易誘發(fā)手足綜合征的藥物，要嚴(yán)格把握劑量。此外，還應(yīng)該對患者進行手足綜合征自我管理的教育，一旦出現(xiàn)手足綜合征的表現(xiàn)，應(yīng)立即減量或者終止化療[18]。研究表明，中醫(yī)中藥在預(yù)防手足綜合征，降低手足綜合征發(fā)生率方面，有確切作用，應(yīng)該進一步研究，從而發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。然而，中醫(yī)藥也存在著缺乏大樣本，多中心的數(shù)據(jù)支持，以及中醫(yī)藥在防治手足綜合征方面的機理研究。