瑞舒伐他汀防治動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究進(jìn)展

楊 譚

廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院 廣西柳州 545007

心血管疾病特點(diǎn)為發(fā)病率、死亡率高。引起心血管疾病產(chǎn)生重要因素為動(dòng)脈粥樣硬化（AS），AS發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素為低密度脂蛋白膽固醇升高[1-2]。二級(jí)預(yù)防中，他汀類(lèi)藥物應(yīng)用中得到循證醫(yī)學(xué)廣泛支持，而國(guó)際上歐洲心臟協(xié)會(huì)、歐洲動(dòng)脈粥樣硬化中提出，通過(guò)對(duì)冠心病患者予以他汀類(lèi)藥物治療，患者自身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成率有效降低，從而降低心血管疾病發(fā)生[3-4]。他汀類(lèi)藥物應(yīng)用期間，具有抗炎、穩(wěn)定斑塊促進(jìn)血管平滑肌凋亡作用，能改善內(nèi)皮功能，起到抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌細(xì)胞作用。上述多種作用機(jī)制下，他汀類(lèi)藥物應(yīng)用成為臨床治療AS基石?，F(xiàn)階段藥物應(yīng)用具備安全、高效、降脂全面特點(diǎn)。文章就瑞舒伐他汀防治動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)機(jī)制進(jìn)行以下研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 瑞舒伐他汀藥物作用

他汀類(lèi)藥物為還原酶抑制劑，歸屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA），藥物特性發(fā)揮出來(lái)是通過(guò)抑制HMG-CoA向甲基戊酸鹽轉(zhuǎn)化期間達(dá)到降低總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）濃度，提高高密度之蛋白膽固醇濃度[5-6]。瑞舒伐他汀藥物應(yīng)用期間，內(nèi)部含有一個(gè)極性的甲磺酰胺基，相比較其他他汀類(lèi)藥物，藥物自身親水性強(qiáng)，應(yīng)用過(guò)程中易被靶器官肝臟攝入。因此，瑞舒伐他汀應(yīng)用過(guò)程中，肝臟作為濃度最高臟器器官，其次為心臟和腎臟，血液中濃度相對(duì)偏低。與辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀相比較，瑞舒伐他汀應(yīng)用過(guò)程中，對(duì)HMG-CoA還原酶抑制能力及作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，能通過(guò)多種機(jī)制并降低血液中甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇，從而達(dá)到降低超敏-C反應(yīng)蛋白水平作用，降低心血管疾病發(fā)生率[7-8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出，約有10%患者中，瑞舒伐他汀通過(guò)肝細(xì)胞色素P4502C9及P4502C19代謝，幾乎不經(jīng)過(guò)P4503A4代謝，代謝性相互作用可能性相比較其他他汀類(lèi)藥物偏小，給藥治療后，約有10%可經(jīng)過(guò)腎排泄，90%經(jīng)糞便排泄，消除半衰期時(shí)間為19h[9-10]。

2 瑞舒伐他汀防治動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

2.1 抗炎、抗氧化

瑞舒伐他汀應(yīng)用有效降低機(jī)體超敏反應(yīng)蛋白基礎(chǔ)上降低低密度脂蛋白及膽固醇，減少血管內(nèi)脂質(zhì)沉積基礎(chǔ)上減輕巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)膜浸潤(rùn)及吞噬作用，從而抑制炎性因子釋放。因瑞舒伐他汀作用之一為降低金屬蛋白酶，應(yīng)用過(guò)程中，可維持動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性[11-12]。且將抑制核轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)能力發(fā)揮出來(lái)，預(yù)防血管擴(kuò)張素、腎素及醛固酮系統(tǒng)激活所引起高膽固醇血癥，并抑制白介素表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮功能、抗炎作用。對(duì)心血管疾病患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)自身動(dòng)脈粥樣硬化、外周血液中CRP引起巨噬細(xì)胞活化時(shí)，往往會(huì)介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化。瑞舒伐他汀應(yīng)用過(guò)程中，能抑制炎性趨化因子、炎性細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)揮降低CRP水平，進(jìn)一步改善動(dòng)脈粥樣硬化。研究表明[13-14]，對(duì)臨床患者予以瑞舒伐他汀治療，此時(shí)機(jī)體血清白介素-6水平明顯降低，進(jìn)一步證實(shí)，抗炎作用能發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 調(diào)脂

瑞舒伐他汀應(yīng)用過(guò)程中，特點(diǎn)為安全、高效，相比較其他他汀類(lèi)藥物，降脂效果明顯。應(yīng)用期間血液中LDL-C水平下降明顯，此時(shí)血液中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平處于上升時(shí)，心血管疾病發(fā)生率相應(yīng)降低。一項(xiàng)調(diào)查研究中表明[15]，通過(guò)對(duì)市場(chǎng)中上市他汀類(lèi)藥物開(kāi)展多中心研究，結(jié)果提示，與普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀進(jìn)行分析，在不同劑量范圍內(nèi)藥物療效及療效對(duì)比得出，瑞舒伐他汀血液中LDL-C降低幅度高達(dá)55%-65%，而普伐他汀為20-30%，辛伐他汀為30-40%，阿托伐他汀為40-50%。通過(guò)對(duì)不同基礎(chǔ)血脂水平患者采取瑞舒伐他汀應(yīng)用，其中約有82-96%患者自身LDL-C水平下降至100mg/dL以下，相比較其他3種他汀類(lèi)藥物比較，效果顯著[16]。劉愛(ài)寧，楊文剛，鞠樹(shù)紅等[17]研究中通過(guò)比較瑞舒伐他汀、阿托伐他汀對(duì)老年冠心病患者降脂療效，結(jié)果證實(shí)，瑞舒伐他汀效果優(yōu)于阿托伐他汀。

2.3 穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，早期對(duì)粥樣硬化斑塊檢測(cè)技術(shù)以血管內(nèi)超聲為主，可準(zhǔn)確將斑塊具體形態(tài)數(shù)據(jù)反映出來(lái)，可作為斑塊形態(tài)、負(fù)荷評(píng)估中重要科學(xué)依據(jù)。經(jīng)過(guò)臨床大量實(shí)驗(yàn)研究得出[18]，瑞舒伐他汀對(duì)早期冠心病低危人群、確診高危人群防治作用十分良好，通過(guò)對(duì)富含亮氨酸蛋白多糖表達(dá)的改變能實(shí)現(xiàn)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶活性改善，成為治療穩(wěn)定斑塊新靶點(diǎn)。

3 瑞舒伐他汀應(yīng)用于臨床

急性冠脈動(dòng)脈事件發(fā)生主要原因與斑塊破裂發(fā)生聯(lián)系緊密，粥樣斑塊內(nèi)部巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞含量增加為破裂發(fā)生主要因素。因此，瑞舒伐他汀應(yīng)用可有效減少單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并抑制平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，減輕版塊內(nèi)炎性反應(yīng)，在斑塊穩(wěn)定過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。Yeboah J[19]研究中提出，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，瑞舒伐他汀應(yīng)用能抑制CD4＋T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減少T淋巴細(xì)胞上CD69及TNF相關(guān)凋亡誘發(fā)配體分子表達(dá)，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊作用。韓慶，沈德良，王勃等[20]研究中，納入肌鈣蛋白陽(yáng)性的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者35例，此時(shí)予以瑞舒伐他汀治療72h后，患者血液中CRP水平下降顯著，且具有降低斑塊中單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，削弱白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附及遷移運(yùn)動(dòng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌一樣化氮功能明顯增強(qiáng)。

4 小結(jié)

AS為臨床常見(jiàn)慢性炎癥性疾病，往往疾病發(fā)生過(guò)程中，與多種黏附分子、趨化因子介導(dǎo)相關(guān)，利用白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞之間相互作用。炎性反應(yīng)在斑塊不穩(wěn)定、血栓行程中發(fā)揮著重要作用。AS炎性細(xì)胞侵潤(rùn)、炎性介質(zhì)分泌，細(xì)胞因子在局部相互誘導(dǎo)中發(fā)揮協(xié)同作用，具有穩(wěn)定斑塊及降低心血管事件發(fā)生率。瑞舒伐他汀作為一類(lèi)新型強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物，可發(fā)揮降脂作用，且不依賴(lài)于其降脂特性發(fā)揮抗AS作用，在改善AS過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。