阿司匹林預(yù)防妊娠期高血壓疾病的研究進(jìn)展

張曉云

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廣西桂林 541001

妊娠期高血壓疾病在我國的發(fā)病率為9.4%～10.4%，其中2%～7%為子癇前期（preeclampsia， PE）[1]。子癇前期嚴(yán)重地影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒病死亡的主要原因。目前認(rèn)為子癇前期是多因素致病、多器官多系統(tǒng)受累的疾病，并呈現(xiàn)疾病進(jìn)行性發(fā)展。妊娠期高血壓疾病的病因目前并不明確，臨床上治療唯一有效的干預(yù)手段仍然是終止妊娠。故降低子癇前期發(fā)生率或延緩發(fā)生時間是更為可行的方法。目前多項(xiàng)研究證實(shí)[2-3]有子癇前期高危因素的孕婦，孕期服用小劑量阿司匹林可以預(yù)防子癇前期的發(fā)生，并在多個國家的婦產(chǎn)科學(xué)會指南中推薦使用。故本文對此進(jìn)行綜述。

1 妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制

目前公認(rèn)的PE發(fā)病機(jī)制包括：子宮螺旋動脈重鑄障礙、胎盤供血不足、缺血缺氧及釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、血小板聚集和血管收縮[4]。1.在孕 12周 -16 周期間，子宮肌層螺旋小動脈發(fā)生血管重鑄，為胎盤提供正常血供。當(dāng)發(fā)生子癇前期病變時，絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不良，血管重鑄僅見于蛻膜間，肌層間螺旋小動脈的血管重鑄減少，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤血流灌注減少，肌層螺旋小動脈血管擴(kuò)張能力減弱，造成胎盤缺血缺氧。2.炎癥免疫過度激活：子癇前期患者無論是母胎界面局部還是全身均存在炎癥免疫反應(yīng)過度激活現(xiàn)象。3.血管內(nèi)皮細(xì)胞受損：血管內(nèi)皮損傷是子癇前期的基本病理變化，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能的主要因素有前列環(huán)素（PGI2）、TXA2、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）等。在病理情況下這些細(xì)胞因子平衡失調(diào)，擴(kuò)血管物質(zhì)（PGI2、NO）合成減少，縮血管物質(zhì)（TXA2、ET）合成增多，激活血小板及凝血因子，加重子癇前期的高凝狀態(tài)。這一系列失衡自胚胎種植后很短時間內(nèi)即開始發(fā)生[5-6]。

2 阿司匹林的藥理作用

阿司匹林（Aspirin，acetylsalicylic acid，乙酰水楊酸）是一個經(jīng)典的合成藥，為臨床常用的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物。阿司匹林可使身體內(nèi)的磷脂酶A被激活，使細(xì)胞內(nèi)的花生四烯酸從膜磷脂中釋放出來，游離的花生四烯酸在環(huán)氧化酶（COX）的作用下轉(zhuǎn)變成前列腺素 G2（PGG2）和前列腺素 H2fPGH2）。COX在體內(nèi)有兩種同T酶：COX-1與 COX-2，兩者都作用于花生四烯酸產(chǎn)生相同的代 謝產(chǎn)物PGG2和PGH2。血小板內(nèi)有血栓素A2（TXA2）合成酶，可將PGH2轉(zhuǎn)變?yōu)門XA2，有強(qiáng)烈的促血小板聚集作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞含有前列環(huán)素（PGI2）合成酶，能將PGH2轉(zhuǎn)變?yōu)镻GI2，能抑制血小板聚集和釋放。血小板產(chǎn)生TXA2的與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PGI2的之間的動態(tài)平衡是機(jī)體調(diào)控血栓形成的重要機(jī)制。阿司匹林可使COX活性中心絲氨酸位點(diǎn)乙?；瘡亩钄郈OX的催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活。血小板生成TXA2受到抑制。研究證實(shí)，阿司匹林阻斷血小板TXA2生成劑量僅為抑制血管內(nèi)皮PGI2生成劑量的1/10，所以阿司匹林能夠起到抗血栓及抗血小板聚集的作用。在妊娠早期使用阿司匹林能有效預(yù)防子癇前期的發(fā)生。改善血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)胎盤正常形成和功能，達(dá)到預(yù)防子癇前期的作用[7]。

3 阿司匹林在指南中的推薦

2015年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組推薦對存在子癇前期復(fù)發(fā)高危風(fēng)險的孕婦，可在妊娠早中期（12周-16周）開始口服小劑量阿司匹林50-100mg，維持至孕28周[8]。子癇前期高危因素有：高血壓疾病、多胎妊娠、腎臟疾病、1型或2型糖尿病、自身免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等。中危因素包括：初產(chǎn)婦、年齡≥35歲、BMI≥30kg／m2、子癇前期家族史、社會經(jīng)濟(jì)狀況差、個人史(低出生體質(zhì)量兒或小于孕齡兒、與前次妊娠間隔10年以上、曾有不良妊娠結(jié)局)等。具有≥1項(xiàng)高危因素或合并幾項(xiàng)中危因素，即為發(fā)生子癇前期的高風(fēng)險孕婦。

4 應(yīng)用小劑量阿司匹林在預(yù)防子癇前期的研究現(xiàn)狀

現(xiàn)有研究表明，妊娠早期開始使用阿司匹林比妊娠晚期使用可能更明顯地降低子癇前期的發(fā)病率。這可能與子宮螺旋動脈浸潤肌層這一過程多在12～16周完成有關(guān)。我國芮璨等[9]也證實(shí)孕20周后應(yīng)用LDA可有效預(yù)防高危孕婦發(fā)生PE，且可降低早產(chǎn)發(fā)生率。

5 阿司匹林的抵抗作用

對依從性良好的患者服用推薦劑量的阿司匹林后其血小板聚集能力并未能很好的抑制被稱作阿司匹林的抵抗（Aspirin resistance AR）。AR產(chǎn)生的機(jī)制目前不清，可能與多種因素有關(guān)，如藥物劑量、個體生活改變，基因多態(tài)性、環(huán)氧化酶-2(cox-2)的作用、旁路激活效應(yīng)等。尿中11-dehydrothromboxane B2（尿11-dTXB2）的含量可間接反映阿司匹林抑制TXA2的程度。

6 阿司匹林應(yīng)用的安全性問題

有學(xué)者[10]的Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用小劑量阿司匹林不增加胎盤早剝、產(chǎn)后出血和胎兒顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險，也不增加圍產(chǎn)兒病死率。

綜上所述，在妊娠早期高危因素的孕婦應(yīng)用LDA，能夠有效地預(yù)防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。高危孕婦孕早期每日服用LDA已納入我國預(yù)防指南，但目前對孕婦子癇前期高危因素的認(rèn)定尚需進(jìn)一步研究。此外人種、區(qū)域性差異，及孕婦體重改變等因素影響，在阿司匹林的劑量及用藥時間定義范疇亦有待具體明確。