心力衰竭患者中肥胖與BNP、NT-proBNP水平關(guān)系的研究進(jìn)展

田 惠，岳寶霞，徐 彪，張麗美

(牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

心力衰竭為心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致回流障礙及灌注不足的一類疾病[1]。B型鈉尿肽(BNP)及其N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)為PreproBNP通過加工剪切形成，主要由正常心臟中的心房肌細(xì)胞分泌，心功能不全時(shí)分泌增多，對于心力衰竭的診斷至關(guān)重要。根據(jù)世界標(biāo)準(zhǔn)[2]，肥胖即為體質(zhì)指數(shù)(BMI)大于301一類人群。心力衰竭的診斷依靠癥狀、體征、BNP、NT-proBNP、心臟彩超。肥胖患者也可能出現(xiàn)呼吸困難和端坐呼吸、降低利鈉肽水平、降低超聲心動(dòng)圖及胸片的圖像質(zhì)量。這對于肥胖患者中心力衰竭的診斷增加了難度。我們接下來將要對BNP、NT-proBNP臨床應(yīng)用，肥胖患者中BNP、NT-proBNP降低的機(jī)制以及肥胖患者中BNP、NT-proBNP與心力衰竭的關(guān)系進(jìn)一步探討。

1 BNP、NT-proBNP的臨床價(jià)值

20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)BNP在心力衰竭患者中具有重要的用途，后大量研究證實(shí)BNP對于心力衰竭的診斷至關(guān)重要。2005年進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析來評估血液中BNP水平的價(jià)值[3]。他們發(fā)現(xiàn)高BNP水平>250pg/mL增加了2～4.5倍的心力衰竭的發(fā)病率。此外，中度至低BNP水平<250pg/mL可以排除90%的心力衰竭[4]。一個(gè)大型的研究表明，BNP對于診斷心力衰竭具有重要意義，并發(fā)現(xiàn)心力衰竭的患者BNP水平高于左室功能不全患者。使用類似于上述BNP研究的設(shè)計(jì)，Januzzi[5]等研究表明了NT-proBNP在心力衰竭的診斷中具有重要的價(jià)值。并按年齡分層分析確定了一個(gè)<50歲患者的規(guī)則切點(diǎn)為450pg/mL(敏感性為93%，特異性為95%),≥50歲患者為900pg/mL(敏感性為91%，特異性為80%)；Hildebrandt[6]等人進(jìn)一步修正了年齡分成，表明小于50歲時(shí)NT-proBNP值為50ng/L(敏感性為99.2%，特異性為57.2%，陰性預(yù)測值99.7%)，50歲與75歲之間時(shí)為75ng/L(靈敏度95.9%，特異性51.0%，陰性預(yù)測值96.8%)和大于75歲時(shí)為250ng/L(敏感性87.9%，特異性53.7%，陰性預(yù)測值92.4%)，并強(qiáng)調(diào)年齡分層在改善診斷方面的重要性。BNP、NT-proBNP不僅在心力衰竭的診斷中具有重要意義，對于心力衰竭的預(yù)后也有不可替代的作用。Anand等人研究了4300名患者評估BNP對于心力衰竭的預(yù)測預(yù)后的能力[7]。數(shù)據(jù)顯示高于97pg/mL與心力衰竭死亡有關(guān)。此外,Tsutamoto[8]等人在一個(gè)前瞻性研究表明血漿BNP水平>56pg/mL是預(yù)測死亡率的獨(dú)立因子。因此對于在住院期間心力衰竭患者,給予相關(guān)治療后，患者BNP、NT-proBNP對于預(yù)測治療效果及死亡率至關(guān)重要。

2 BNP、NT-proBNP水平與肥胖的關(guān)系

在正常人中，BNP、NT-proBNP可為心室合成和分泌的神經(jīng)激素，并受心室壁張力的影響，對心室充盈壓有負(fù)反饋調(diào)節(jié)。有許多變量會(huì)影響患者的BNP、NT-proBNP水平，包括性別和年齡、高血壓、腎臟疾病、心房顫動(dòng)和腎小球?yàn)V過率。對于肥胖患者來說,最近研究表明，BNP、NT-proBNP受體重指數(shù)(BMI)與影響，與BMI呈負(fù)相關(guān)，相對于超重與正?；颊撸逝只颊叩腂NP、NT-proBNP水平會(huì)更低[9-10]。肥胖患者脂肪較正常人多，NT-proBNP降低與患者體脂率有關(guān)，提示脂肪組織對NT-proBNP分泌存在一定影響[1]，Ian J.Neeland[11]等人研究表明在內(nèi)臟脂肪增多的患者中BNP、NT-proBNP水平降低。

3 BNP、NT-proBNP水平降低的機(jī)制

最近研究表明肥胖患者中利鈉肽水平降低，對于其機(jī)制研究如下。早期認(rèn)為在肥胖患者中皮下的脂肪細(xì)胞受體鳥苷酸環(huán)化酶-A(GC-A)表達(dá)下降,而脂肪利鈉肽清除受體(NPRC)表達(dá)增強(qiáng),這是導(dǎo)致肥胖患者中BNP水平較低的原因；有研究表明，肥胖患者中NT-proBNP也降低，而NPR-C并不能清除NT-proBNP，另外，Dallas研究表明相對于BMI而言，BNP、NT-proBNP與廋物質(zhì)關(guān)系更密切，這就說明BNP、NT-proBNP可能與脂肪細(xì)胞無關(guān)。Chenge、Ian J.Neeland[12]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平與內(nèi)臟脂肪量之間存在反比關(guān)系。一些研究表明BNP會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解，一些調(diào)查人員假設(shè)BNP與肥胖之間存在雙向關(guān)系，他們指出低水平的BNP可以減少脂肪分解,從而促進(jìn)肥胖[13-14]。脂肪組織中利鈉肽受體的表達(dá)與人群中的血糖控制和胰島素敏感性密切相關(guān)，Hidetaka Hamasaki[15]等人表明利鈉肽和胰島素抵抗之間存在反向關(guān)聯(lián)；Cou?M[16]等人研究表明利鈉肽通過cGMP依賴性途徑直接促進(jìn)脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取和從頭脂肪生成；也有研究表明胰島素抵抗的類風(fēng)濕炎患者中NT-pro-BNP濃度升高[17]。所以目前利尿肽與胰島素抵抗之間關(guān)聯(lián)性不確定,因此肥胖人群中利尿肽降低是否與胰島素抵抗有關(guān)是不清楚的。不少研究也證實(shí)通過不同的機(jī)制利尿鈉肽可控制脂肪分解和脂質(zhì)動(dòng)員。然而最近一項(xiàng)在小鼠身上的研究[18]表明BNP受肌肉細(xì)胞中PGC-1α調(diào)節(jié),PGC-1α為過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α,PGC-1α對肌肉組織中的細(xì)胞因子表達(dá)具有深遠(yuǎn)的影響，小鼠肌肉PGC-1α表達(dá)促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的活化，同時(shí)也促進(jìn)BNP基因表達(dá)。目前的研究顯示對于肥胖患者中利鈉肽降低的機(jī)制許多，但并沒有一個(gè)統(tǒng)一的答案。

4 肥胖與心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭、中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭。射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭主要以充盈壓增高引起的一組癥狀，射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭主要是收縮功能障礙為主。無論哪種心力衰竭患者,相對于偏瘦與正常人群，肥胖患者存在更高的入院率。肥胖不僅意味著脂肪細(xì)胞增多，還會(huì)促進(jìn)炎癥、高血壓、胰島素抵抗、心肌缺血和血脂異常，導(dǎo)致舒張、收縮、動(dòng)脈、骨骼肌和內(nèi)皮功能受損，從而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能變化，如左心室(LV)肥大，左心房擴(kuò)大和LV收縮和舒張功能的障礙，導(dǎo)致了心功能不全，增加了心力衰竭的患病率。然而有研究表明肥胖通過調(diào)節(jié)心臟體積、能量底物利用、組織消耗和全身性炎癥對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響，促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展。這些數(shù)據(jù)表明肥胖可能為心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。徐衛(wèi)平等研究表明肥胖是影響心力衰竭中BNP重要的獨(dú)立因子[19]。相對于BMI正常的患者來說,肥胖患者中患有射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的比例增加[20]。

5 肥胖、BNP、NT-proBNP水平與心力衰竭的關(guān)系

肥胖既能增加心力衰竭的患病率，又能降低BNP、NT-proBNP的水平，相對于正?；颊邅碚f，肥胖患者活動(dòng)耐力降低。然而心力衰竭早期即為活動(dòng)耐力降低，肥胖患者存在更低的BNP水平[21]，這樣對于心力衰竭的診斷卻更加困難。肥胖不但增加心力衰竭的診斷難度，也增加了心力衰竭的死亡率，相對于肥胖患者來說，腹型肥胖中患者死亡率進(jìn)一步增加?？刂企w重，能減低心力衰竭的發(fā)生率。肥胖即增加心力衰竭的發(fā)生率，也增加了患者的死亡率，為了控制疾病的發(fā)生率及死亡率，提高人民生活質(zhì)量，降低人群體重指數(shù)特別重要，特別是對于腹型肥胖患者來說。對于肥胖患者，血清BNP水平會(huì)降低，使用以前BNP、NT-proBNP標(biāo)準(zhǔn)，20%的肥胖患者出現(xiàn)假陰性，我們應(yīng)該制定新的標(biāo)準(zhǔn)去判定心力衰竭，有研究顯示對于BMI>35的患者應(yīng)該設(shè)定BNP≤54pg/mL用以排除心力衰竭[22]。

6 結(jié)論與展望

在心血管住院患者中，心力衰竭占著很大比例。目前人群中肥胖患者增加，心力衰竭患者中肥胖比例有所增加，因此，更多的準(zhǔn)確的了解BMI和BNP之間的相互關(guān)系至關(guān)重要，將有助于更準(zhǔn)確地診斷肥胖患者的心力衰竭。在這篇綜述中,我們已經(jīng)闡述了兩者之間的重要關(guān)系。我們應(yīng)該進(jìn)一步研究，對于不同的年齡制定新的BNP、NT-proBNP標(biāo)準(zhǔn)來排除心力衰竭。