腦梗死并下肢深靜脈血栓影響因素的研究進展

王 鶴,劉淑芹

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬二院，黑龍江 牡丹江 157011)

腦梗死(CI)是指一種臨床綜合癥，其中腦血液供應(yīng)障礙由各種原因引起，導(dǎo)致局部腦組織缺血和缺氧性壞死，以及相應(yīng)的神經(jīng)缺陷。腦梗死是全球中老年人常見病、多發(fā)病，是我國第二大死亡原因，中老年人長期殘疾的首要因素[1]。腦梗死發(fā)生后，由于肢體制動、長期臥床，常引發(fā)下肢深靜脈血栓[2]。下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis in lower limbs，LDVT)是腦梗死患者常見但被低估的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，常在腦梗死發(fā)生后的第2天即可出現(xiàn)，梗死后2～7d發(fā)生率最高，如果不加任何干預(yù)措施，腦梗死后2周左右，LDVT的發(fā)生率可接近于接受髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者術(shù)后LDVT的發(fā)生率，高達30%～80%[3]。大型隊列研究中表示，肺栓塞(pulmonary thromboembolism，PE)發(fā)生在腦梗死患者中近1%，PE死亡約占腦卒中急性期死亡的25%[4]。因此，腦梗死并下肢深靜脈血栓的一級預(yù)防(病因預(yù)防)具有重要的臨床意義。

1 個體因素

1.1 年齡研究發(fā)現(xiàn)腦梗死合并下肢深靜脈血栓的發(fā)生比例與患者年齡呈正相關(guān)?；颊吣挲g越大，發(fā)生下肢深靜脈血栓形成的可能性越大，分析的原因是老年患者的靜脈內(nèi)膜，靜脈瓣膜萎縮，小腿肌肉抽搐減弱和高凝[5-6]。隨著年齡的增長，深靜脈瓣厚度逐漸增加，功能逐漸下降，導(dǎo)致靜脈回流不良，血栓形成風(fēng)險增加[7]。

1.2 吸煙吸煙是腦梗死的獨立危險因素[8]。吸煙可導(dǎo)致血小板聚集性增加及纖維蛋白原水平增高并且香煙中的尼古丁可損傷血管內(nèi)皮細胞，引起靜脈收縮，影響血液循環(huán)[9]。吸煙是腦梗死有效危險因素且還能加強腦梗死其他危險因素的影響，當(dāng)其他危險因素被控制住時，吸煙會使腦梗死風(fēng)險增加大約1倍[10]。吸煙能夠?qū)е卵焊吣隣顟B(tài)，可促進下肢深靜脈血栓形成[11]。

2 伴發(fā)疾病

2.1 高血壓早期的研究已證實[12]，高血壓是腦血管疾病最重要的危險因素之一。高血壓與動脈粥樣硬化板塊沉積后堵塞易形成局部凝血塊的腦動脈或使其變得狹窄有很大關(guān)聯(lián)。粥樣斑導(dǎo)致的缺血后果可能破壞大腦小動脈以及由它們所供血的腦組織。黃煥章[6]研究表明，高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的機械性損傷，增加自由基的生成，使白細胞黏附增加。高血壓是下肢DVT的獨立危險因素[13]。因此，高血壓增加了腦梗死并下肢深靜脈血栓的風(fēng)險。

2.2 糖尿病研究證實糖尿病是腦梗死并下肢深靜脈血栓的獨立危險因素[14-15]。其原因有以下幾個方面：①內(nèi)皮細胞的功能紊亂，由于糖尿病長期的高血糖使NO破壞增加，使正常的血管內(nèi)皮細胞分泌NO化學(xué)物質(zhì)減少，致使前列環(huán)素2(PGI2)合成障礙，舒張血管物質(zhì)減少，舒張功能障礙，出現(xiàn)內(nèi)皮功能紊亂及內(nèi)皮細胞的損害；②血小板功能異常，糖尿病患者可能有增強血小板粘附，血小板聚集增強促進血栓形成；③凝血功能異常，凝血因子VII、VIII、XI、XII在糖尿病患者中是增高的。糖尿病患者機體對凝血酶XIa的滅活減少，纖溶酶抑制減弱，凝血相對增強，處于高凝狀態(tài)，容易形成血栓。

2.3 血脂異常相關(guān)文獻[16]記載血小板受高密度脂蛋白(HDL)的影響，HDL具有拮抗血小板功能，人體內(nèi)血小板活性和HDL-C水平呈負相關(guān)；血小板活性還通過間接途徑受到HDL影響，從而增加腦梗死并下肢深靜脈血栓的發(fā)生。除此低高密度脂蛋白血癥型高脂血癥可以影響腦梗死并下肢深靜脈血栓的發(fā)生外，Mahfouz等[17]研究表明，低密度脂蛋白(LDL)可造成血管內(nèi)皮細胞損傷，最后形成血栓。載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)作為主要的載脂蛋白的一種，對體內(nèi)脂質(zhì)水平的恒定的維持起重要作用[18]，其基因多態(tài)性的表達和特殊的分子功能都能影響血脂水平及心腦血管疾病的發(fā)生[19]。

2.4 高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥(HHcy)與腦血管病具有明顯的相關(guān)性，是缺血性腦血管病的獨立的危險因素[20]。相關(guān)研究表明[21]，血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平對預(yù)測腦梗死的危險程度有一定價值，Hcy每升高5μmol/L，腦梗死風(fēng)險可升高59%，Hcy每降低5μmol/L，腦梗死風(fēng)險就降低24%。Hcy的升高不僅是腦梗死的危險因素，它也是深靜脈血栓的危險因素[22]。1932年由Devegeaud[23]發(fā)現(xiàn)，Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，HHcy血癥是公認的動靜脈血栓的危險因素。影響Hcy升高的主要原因：Hcy代謝水平：由于Hcy代謝的不徹底性，在代謝過程中能夠產(chǎn)生大量的氧自由基，NO活性變?nèi)?，?nèi)皮細胞受損，血管收縮作用增強，Hcy代謝過程中本身能夠促使血小板異常聚集直接導(dǎo)致血栓的形成[24-25]。分子水平：有研究發(fā)現(xiàn)[26]Hcy與葉酸和維生素B12呈負相關(guān)，缺乏葉酸和維生素可使Hcy水平升高，從而增加了患者血栓形成的復(fù)發(fā)率，增加下肢深靜脈血栓形成。

3 相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物

3.1 C-反應(yīng)蛋白C-反應(yīng)蛋白(CRP)是反映急性期炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物，它是由肝臟組織合成并釋放的一種微量蛋白質(zhì)分子[27]。CRP血清水平是急性期腦梗死預(yù)后的一個重要預(yù)測指標(biāo)，CRP血清水平越低，對患者預(yù)后越好[28]。國內(nèi)、外學(xué)者研究認為靜脈血栓與炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥可以導(dǎo)致靜脈壁損傷 ，最終導(dǎo)致血栓形成，血栓亦可刺激靜脈壁發(fā)生顯著炎癥反應(yīng)，CRP 水平越高則血栓后并發(fā)慢性深靜脈功能不全的幾率也越大[29]。一研究展示[30]DVT患者血漿CRP水平是平常的2～6倍，提示在DVT形成過程伴有機體炎癥反應(yīng)機制的激活。引起腦梗死及下肢深靜脈血栓的可能原因有:通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，合成和釋放大量炎癥介質(zhì)因子，同時還可產(chǎn)生較多有害氧自由基分子，導(dǎo)致血管組織痙攣使血管內(nèi)皮損傷[31]。

3.2 D-二聚體D-二聚體是纖維蛋白單體，再通過纖維蛋白單體活化因子ⅩⅢ形成交聯(lián)纖維蛋白，最后經(jīng)纖溶酶降解產(chǎn)生。正常生理情況下，有2%～3%的血漿纖維蛋白原能夠轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，之后發(fā)生降解，所以在正常人血漿中D-二聚體含量很微少。它的升高提示著體內(nèi)凝血酶的生成，繼發(fā)纖溶系統(tǒng)的激活，是微血栓在血管里形成的敏感指標(biāo)。陳左然[14]研究表明，NIHSS評分及血D-二聚體水平是急性腦梗死發(fā)生LDVT的危險因素。有學(xué)者研究表明，Wells評分結(jié)合D-二聚體檢測對腦梗死患者LDVT診斷的準(zhǔn)確性較高，Wells評分低度可能同時D-二聚體陰性可較為安全地排除LDVT的診斷[32]，D-二聚體具有較高的敏感性對腦梗死并下肢深靜脈血栓的預(yù)測意義重大。

3.3 尿酸尿酸(UA)是核酸中嘌呤在體內(nèi)代謝的終末產(chǎn)物，其含量與體內(nèi)核酸分解代謝速度以及腎臟的排泄。有研究表明，血清尿酸水平升高與腦梗死的發(fā)生存在一定關(guān)系[33]。但是，有學(xué)者通過實驗得到了相反的研究結(jié)果，研究表明尿酸具有清除自由基作用，可以減少腦梗死時產(chǎn)生大量的自由基，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化損傷，對腦梗死患者起到保護作用。Romanos E等[34]曾在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，尿酸注射在早期的血栓栓塞動物模型中，對大鼠的中樞神經(jīng)起到保護作用，減少梗塞范圍，減少炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)功能。出現(xiàn)這兩種情況，可能和尿酸的特殊性有關(guān)，即尿酸的雙重生物學(xué)功能：一方面是尿酸的氧化作用；另一方面是尿酸的抗氧化作用。由于尿酸對腦梗死作用的結(jié)論尚不統(tǒng)一，尿酸水平高低對腦梗死的影響尚不明確，有待進一步研究。國內(nèi)外對尿酸對腦梗死的作用研究較多，但尿酸對下肢深靜脈血栓的意義的研究較少，可以進一步研究尿酸是否看可以增加腦梗死后下肢深靜脈血栓的發(fā)病率，及尿酸水平高低對腦梗死后下肢深靜脈血栓的發(fā)生具有促進作用還是抑制作用以及對腦梗死預(yù)后的影響。

3.4 纖維蛋白原(Fib)纖維蛋白原既是一種凝血因子，也是一種炎癥標(biāo)記物，纖維蛋白原在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白和不溶性的降解產(chǎn)物，沉積在血管壁，高纖維蛋白原可增加血粘度及血小板聚集，導(dǎo)致血栓形成和斑塊破裂的發(fā)生。在血漿中纖維蛋白原能形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響血液流動，增加血小板聚集，使紅細胞變形性下降，參與白細胞和內(nèi)皮細胞相互作用等過程，增加血液黏稠度和影響白細胞及游離脂肪酸，增加血栓形成，是反映血栓狀態(tài)的一個重要指標(biāo)。

4 小結(jié)

腦梗死患者LDVT的發(fā)病機制復(fù)雜，常是諸多因素綜合作用的結(jié)果，由于疾病的特性及個體差異，LDVT和PE常常是無癥狀的，使得其發(fā)病率被低估。而腦梗死并下肢深靜脈血栓發(fā)生對腦梗死患者的預(yù)后康復(fù)極為不利，增加了患者的致殘率和致死率。因此，了解腦梗死并LDVT的危險因素對治療、預(yù)防及預(yù)后具有重要意義，更加進一步探索腦梗死并下肢深靜脈血栓形成的病因及危險因素，有助于更好的預(yù)防此疾病的發(fā)生，減少病殘率及病死率，提高患者預(yù)后效果。