通腑宣肺湯治療膿毒癥急性肺損傷及其外周血IL-1β、IL-18及核因子-κB表達(dá)的影響

荊志強(qiáng)，張 莉，趙苗苗，谷 俊

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西咸陽(yáng)712000)

膿毒癥急性肺損傷屬于臨床多發(fā)急危重癥，主要表現(xiàn)為急性低氧性呼吸功能不全，隨病情不斷進(jìn)展可引發(fā)嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克，具有較高致死風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，西醫(yī)治療膿毒癥急性肺損傷多給予對(duì)癥及支持治療，雖可減輕臨床癥狀，但無法明顯控制病情進(jìn)展，存在一定局限性。中醫(yī)療法具有辯證論治、多途徑、多靶點(diǎn)藥理作用等特點(diǎn)，在疾病治療中發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)理論將膿毒癥急性肺損傷歸于“暴喘”范疇，認(rèn)為腑氣不通、肺氣失宣為其主要病因病機(jī)[2]。同時(shí)，研究表明，多種血清炎性因子如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、核因子-κB(NF-κB)在膿毒癥急性肺損傷發(fā)生、進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用[3-4]。因此，本研究擬用通腑宣肺湯治療膿毒癥急性肺損傷，旨在明確其對(duì)外周血IL-1β、IL-18、NF-κB表達(dá)的影響，以便為中西醫(yī)結(jié)合治療該病提供更多思路及臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2016年1月至2019年1月收治的86例膿毒癥急性肺損傷患者，按照治療方案分為觀察組與對(duì)照組，每組43例。兩組年齡、性別、肺損傷評(píng)分(Lung injury score，LIS)、原發(fā)疾病類型、合并癥等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合臨床表現(xiàn)，經(jīng)相關(guān)檢查證實(shí)為膿毒癥急性肺損傷；符合膿毒癥急性肺損傷西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合“暴喘”中醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；臨床資料完整；患者及家屬均知情，簽訂知情承諾書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有免疫性疾病、惡性腫瘤疾病者；長(zhǎng)期服用激素者；存在嚴(yán)重肝腎等其他重要臟器功能異常者；臨床資料缺失者；存在器官移植史者；妊娠期、哺乳期女性；伴有本研究相關(guān)藥物過敏或禁忌者；存在血液腫瘤疾病、凝血功能障礙者；伴有寄生蟲病史者；存在梅毒、肝炎等傳染性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予常規(guī)西醫(yī)治療，采取評(píng)估病情、監(jiān)護(hù)生命體征、血流動(dòng)力學(xué)及器官功能措施；給予控制感染、控制原發(fā)疾病、營(yíng)養(yǎng)支持、恢復(fù)胃腸道功能、腎臟功能支持、糾正酸堿及水電解質(zhì)失衡、液體復(fù)蘇、抗凝、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、氧療、機(jī)械通氣等對(duì)癥治療。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予通腑宣肺湯治療，藥方組成：大黃15 g(后下)，丹參30 g、茯苓15 g、生甘草15 g、桔梗15 g、郁金12 g、石菖蒲12 g、竹茹12 g、川貝10 g、黃芩10 g、杏仁10 g、麻黃10 g，采取中藥煎煮法，其中除大黃外諸藥以1∶5體積浸泡(30 min)，再行煎煮；煮藥30 min后再下大黃，煮沸后過濾并水浴濃縮，可適當(dāng)加減，240 mL/劑，80 mL/次鼻飼或口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3.3 檢測(cè)方法 采集空腹外周靜脈血3 mL，采用德國(guó)羅氏公司提供的血清離心機(jī)進(jìn)行離心處理，離心速率：3500～4000 r/min，離心半徑為8 cm，持續(xù)5 min，取上清液，于-70 ℃條件下保存，待檢。血清NF-κB水平采用單克隆抗體法檢測(cè)，選擇美國(guó)SantaCruz公司生產(chǎn)的NF-κB單克隆抗體進(jìn)行檢測(cè)；血清IL-1β、IL-18采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，選擇美國(guó)Thermo公司生產(chǎn)的全波長(zhǎng)多功能酶標(biāo)儀及配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，操作過程嚴(yán)格遵循說明書。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

胸片檢查結(jié)果顯示正常，呼吸平穩(wěn)，頻率為15～20次/min，氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)參數(shù)>400 mmHg，中醫(yī)證候積分下降幅度≥90%為臨床控制；胸片檢查結(jié)果顯示斑片狀陰影大部分吸收，呼吸頻率21～28次/min，PaO2/FiO2參數(shù)300～400 mmHg，中醫(yī)證候積分下降幅度≥30%為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無效；死亡。總有效率=(臨床控制+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

①治療效果；②炎性因子，兩組治療前、治療3 d后、治療7 d后血清I L-1β、I L-18、NF-κB水平；③呼吸功能，兩組治療前、治療3 d后、治療7 d后PaO2/FiO2參數(shù)；④病情程度，兩組治療前、治療3 d后、治療7 d后采用急性生理與慢性健康II(APACHEII)評(píng)分判定，分值越高，則提示病情程度越嚴(yán)重；⑤治療安全性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，采用n(%)表示計(jì)數(shù)資料，χ2檢驗(yàn)，不同時(shí)間段血清I L-1 β、I L-18、NF-κB水平、PaO2/FiO2參數(shù)、APACHEII評(píng)分采用重復(fù)測(cè)量方差分析，P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療7 d后總有效率88.37%高于對(duì)照組69.77%(P<0.05，見表2)。

2.2 炎性因子

治療3 d、7 d后兩組血清I L-1 β、I L-18、NF-κB水平均較治療前下降，且觀察組下降幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，兩組血清I L-1 β、I L-18、NF-κB水平組間、不同時(shí)間點(diǎn)、組間·不同時(shí)間點(diǎn)交互作用相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2 兩組治療總有效率比較[n(%)]

表3 兩組治療前后血清I L-1 β、I L-18、NF-κB水平變化比較

注：觀察組剔除病死病例1例，對(duì)照組剔除病死病例2例

2.3 呼吸功能

治療3 d、7 d后兩組PaO2/FiO2參數(shù)均較治療前增加，且觀察組增加幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，兩組PaO2/FiO2參數(shù)組間、不同時(shí)間點(diǎn)、組間·不同時(shí)間點(diǎn)交互作用相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.4 病情程度

治療3 d、7 d后兩組APACHEII評(píng)分均較治療前下降，且觀察組下降幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，兩組APACHEII評(píng)分組間、不同時(shí)間點(diǎn)、組間·不同時(shí)間點(diǎn)交互作用相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

2.5 治療安全性

治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%與對(duì)照組12.20%比較無顯著差異(P>0.05，見表6)。

表4 兩組治療前后PaO2/FiO2參數(shù)變化比較

注：觀察組剔除病死病例1例，對(duì)照組剔除病死病例2例

表5 兩組治療前后APACHEII評(píng)分變化比較分)

注：觀察組剔除病死病例1例，對(duì)照組剔除病死病例2例

表6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

注：觀察組剔除病死病例1例，對(duì)照組剔除病死病例2例

3 討論

膿毒癥屬于全身炎癥反應(yīng)綜合征，是急性肺損傷進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素之一，相關(guān)資料數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，膿毒癥急性肺損傷病死率高達(dá)30%～50%，世界范圍內(nèi)平均病死率高達(dá)43%左右，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅[7-8]。現(xiàn)階段，西醫(yī)對(duì)癥、支持治療應(yīng)用膿毒癥急性肺損傷中無法取得理想療效，原因可能在于其病理生理改變過程涉及凝血、免疫、炎癥等多個(gè)方面，且影響因素較多，而常規(guī)對(duì)癥支持治療通常無法共同作用于以上多方面因素，從而導(dǎo)致療效受限[9-10]。而中醫(yī)理論注重陰平陽(yáng)秘、整體觀念，且具有作用靶點(diǎn)多樣性等優(yōu)勢(shì)，與膿毒癥急性肺損傷發(fā)病過程中多器官協(xié)同作用具有較多契合點(diǎn)。

中醫(yī)理論認(rèn)為，膿毒癥急性肺損傷基本病機(jī)在于熱迫血瘀，瘀熱互結(jié)，壅滯于肺，造成肺失肅降、上逆而喘甚，導(dǎo)致腑氣不通、肺氣失宣，當(dāng)以通腑宣肺為治則治法。因此，本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上擬用通腑宣肺湯治療膿毒癥急性肺損傷，數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療7d后總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示通腑宣肺湯可顯著提高療效。原因在于通腑宣肺湯中大黃具有通腑泄熱之效；丹參具有活血祛瘀、涼血消癰之效；茯苓可利水滲濕；生甘草可清熱解毒、補(bǔ)中益氣、祛痰止咳；桔?？上伟b、止咳祛痰；郁金具有涼血破瘀、行氣解郁之效；石菖蒲具有開竅豁痰、化濕鎮(zhèn)咳之效；竹茹可除煩止嘔、清熱化痰；川貝可散結(jié)消癰、潤(rùn)肺化痰；黃芩具有瀉火解毒、清熱燥濕作用；杏仁具有止咳潤(rùn)肺作用；麻黃具有利水消腫、宣肺平喘之效，諸藥合用，共奏宣肺化痰、通腑泄熱之效[11-12]。且王偉等[13]研究顯示，生大黃應(yīng)用于重癥急性胰腺炎伴急性肺損傷患者中具有改善呼吸功能，縮短機(jī)械通氣時(shí)間作用。同時(shí)，本研究數(shù)據(jù)顯示，治療7d后，觀察組PaO2/FiO2參數(shù)高于對(duì)照組，APACHEII評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，可見通腑宣肺湯可明顯改善呼吸功能，顯著減輕病情程度。分析原因，現(xiàn)代藥理研究表明，大黃素對(duì)急性肺損傷患者具有保護(hù)作用[14]。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，桔梗對(duì)急性肺損傷患者磷脂變化及其引起的代謝紊亂具有調(diào)控作用，有利于減輕病情程度[15]。

膿毒癥急性肺損傷發(fā)病機(jī)制及影響因素中炎癥反應(yīng)占據(jù)最主要地位，大量臨床實(shí)踐證實(shí)，多種炎性因子參與其發(fā)生、進(jìn)展過程[16-17]。其中，有報(bào)道稱，I L-1β、I L-18在炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)與瀑布效應(yīng)中具有重要作用，且兩者血清表達(dá)水平與膿毒癥急性肺損傷病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18-19]。同時(shí)，NF-κB作為機(jī)體組織受損后產(chǎn)生的信息傳遞物質(zhì)之一，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄過程具有重要影響，可隨膿毒癥病情加重及繼發(fā)急性肺損傷發(fā)生呈現(xiàn)明顯高表達(dá)狀態(tài)[20-21]。本研究為明確治療不同階段炎性因子變化，對(duì)比顯示，治療3d、7d后，觀察組血清I L-1β、I L-18、NF-κB水平低于對(duì)照組(P<0.05)，可見通腑宣肺湯可顯著降低血清炎性因子IL-1β、IL-18、NF-κB水平，控制炎癥反應(yīng)，有利于促進(jìn)病情良好轉(zhuǎn)歸。原因可能在于，大黃具有抑制炎性因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)作用；黃芩素具有抑制NF-κB活性，降低其血清表達(dá)水平作用；茯苓具有抗炎作用[22-24]。本研究數(shù)據(jù)還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無明顯差異(P>0.05)，提示通腑宣肺湯不增加藥物不良反應(yīng)。

綜上可知，通腑宣肺湯治療膿毒癥急性肺損傷患者療效顯著，可明顯改善呼吸功能，減輕病情程度，且不增加藥物不良反應(yīng)，作用機(jī)制可能與降低血清炎性因子I L-1β、I L-18、NF-κB水平相關(guān)。