肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療進(jìn)展

李柏峰，張佳林

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，遼寧 沈陽 110001)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)易于發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，臨床上常見的肝臟NENs多為繼發(fā)，而原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasms，PHNENs)極其罕見。2011年有研究者報(bào)道了124例PHNENs[1]，是迄今為止總結(jié)數(shù)量最多的PHNENs。但是由于肝臟是NENs最常見的轉(zhuǎn)移部位，所以實(shí)際上真正的PHNENs可能會(huì)更少。本文對(duì)肝臟NENs的組織來源、臨床特征、診斷與鑒別診斷以及治療原則進(jìn)行綜述。

一、概述

NENs是一大類來源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，最早由德國病理學(xué)家Siegfried Oberndorfer于1907年首先描述，當(dāng)初他認(rèn)為這是一種良性或者惰性的腫瘤[2]。NENs具有攝取胺前體和脫羧的能力(amine precursor uptake and decarboxylation，APUD)，可以合成和釋放多種激素和細(xì)胞因子[3-4]。這類腫瘤曾經(jīng)被稱為“類癌”“APUD瘤”“neuroendocrine tumors(NETs)”“胰島細(xì)胞瘤”[5-7]。NENs幾乎可以發(fā)生在身體的任何器官，其中胃腸胰腺NENs (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs)最常見，約占60%～75%，其次是來自肺支氣管系統(tǒng)的NENs[8-9]。既往認(rèn)為NENs是一種少見疾病，但其發(fā)病率和流行率有逐年升高的趨勢[10-12]。而PHNENs是極為罕見的[1，13]，最早由Edmondson[14]于1958年報(bào)道。2011年Quartey[1]報(bào)道了124例經(jīng)過確認(rèn)的PHNENs，占所有NENs的0.3%。但是由于肝臟是NENs最常見的轉(zhuǎn)移部位，所以實(shí)際上真正的PHNENs可能會(huì)更少。甚至有些指南稱這類NENs為“neuroendocrine with unknown primary tumor”，而不稱“PHNENs”[15]。

世界衛(wèi)生組織(WHO)2010 版消化系統(tǒng)腫瘤病理分類[16]，將該類腫瘤統(tǒng)一稱為NENs，并基于核分裂像和Ki-67標(biāo)記指數(shù)，將NENs分為高分化NENs[G1級(jí)或類癌：核分裂像<2/10HPF，K-i67指數(shù)低級(jí)，分化良好；G2級(jí)：核分裂像(2～20)/10HPF，Ki-67指數(shù)中級(jí)，分化中等]，和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G3級(jí)：核分裂像>20/10HPF，Ki-67指數(shù)高等級(jí)，分化差，也稱為NEC，neuroendocrine carcinoma)。

二、組織來源

現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，NENs起源于胚胎發(fā)育過程中從神經(jīng)嵴遷移到全身各個(gè)部位的神經(jīng)外胚層細(xì)胞。這類細(xì)胞很少遷移到肝臟，這也解釋了為什么PHNENs如此罕見[17-18]。關(guān)于PHNENs的起源有爭議，目前普遍接受的觀點(diǎn)是來自肝內(nèi)膽管細(xì)上皮的嗜銀細(xì)胞，因?yàn)楹笳邔儆谏窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[1，19]。膽管上皮細(xì)胞的慢性炎癥可引起腸化生，進(jìn)而導(dǎo)致NENs的發(fā)生[1，20]。還有一些理論認(rèn)為，PHNENs可能來源于異位腎上腺或異位胰腺組織，或者來自于惡性干細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌分化[13]。

三、臨床特征

NENs有一類特殊的綜合征，被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌激素綜合征，或類癌綜合征。該綜合征包括發(fā)作性腹瀉，皮膚潮紅，低血糖或高血糖，以及心內(nèi)膜纖維化，其原因在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的5-羥色胺、P物質(zhì)、激肽釋放酶，和兒茶酚胺等物質(zhì)[21-23]。還有一些NENs可不受控制的分泌胰島素、胃泌素、血管活性腸肽、胰高血糖素，或其他少見的激素如促腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素等，誘導(dǎo)特異性的綜合征如低血糖綜合征，Zollinger-Ellison綜合征，Verner-Morrison綜合征，胰高血糖素瘤綜合征，庫欣綜合征和肢端肥大癥等。根據(jù)主要分泌的激素，這些腫瘤常被稱為胰島素瘤、胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤等[2]。

NENs易發(fā)生轉(zhuǎn)移，多數(shù)病人在初診時(shí)即有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移率隨著病程的進(jìn)展逐年升高[15]。GEP-NENs幾乎最后都發(fā)生轉(zhuǎn)移，尤以小腸和胰腺為多，而85%～97%的闌尾、胃、直腸NENs是限局性的[24-25]。最常見的是肝臟轉(zhuǎn)移(metastatic hepatic neuroendocrine neoplasms，MHNENs)，轉(zhuǎn)移灶也能釋放激素并引起相關(guān)癥狀，大量NENs病人死于肝衰竭[24，26]。有學(xué)者認(rèn)為，只有MHNENs或者支氣管肺NENs病人才有典型的類癌綜合征。GEP-NENs分泌的激素經(jīng)門靜脈入肝，多數(shù)被肝臟分解代謝而失去活性，所以這些激素的生物半衰期很短，往往不會(huì)出現(xiàn)典型的類癌綜合征。而MHNENs釋放的激素經(jīng)肝靜脈回流直接進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)，逃避了肝臟的代謝，所以能引起典型的類癌綜合征[27]。

現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，無論原發(fā)病灶在什么部位，MHNENs都是影響預(yù)后的重要因素。已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，不伴有肝轉(zhuǎn)移的NENs，其5年、10年生存率，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于MHNENs[24，28]。與其他惡性腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移不同，MHNENs手術(shù)根治切除能夠得到良好的療效，尤其是對(duì)于有激素分泌功能的MHNENs，即使姑息性的減瘤手術(shù)也會(huì)給病人帶來獲益[29-30]?，F(xiàn)今的共識(shí)是，對(duì)于G1或G2級(jí)的MHNENs，無論肝外的病灶是否可以切除，首選的治療方法就是通過積極的外科手術(shù)切除肝臟病灶[15，31]。

與MHNENs不同的是，多數(shù)PHNENs病人沒有典型的類癌綜合征，也不具有任何特定的臨床特征。Quartey[1]報(bào)道的124例PHNENs病例中，只有6.8%具有真正的類癌綜合征。這似乎是一個(gè)可用于與MHNENs鑒別診斷的有意義的臨床特征。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為PHNENs釋放的衍生產(chǎn)物直接進(jìn)入門脈循環(huán)，被肝酶降解而失去活性[32-33]，因此沒有典型的類癌綜合征。PHNENs常見的癥狀多是由于肝臟占位病變對(duì)相鄰器官的壓迫所引起的，包括腹部鈍痛或腹脹不適，右上腹部包塊[19]。

PHNENs另一個(gè)重要的臨床特征是多表現(xiàn)為孤立性病變，而肝臟多發(fā)病灶則更容易提示為MHNENs[34-35]。Quartey[1]的報(bào)告顯示，76.3%的PHNENs腫瘤是孤立的，但有時(shí)是多中心的，而且這些孤立病灶以發(fā)生在肝右葉為主(48.4%)。從這一點(diǎn)看來，孤立性病變似乎已成為PHNENs與MHNENs鑒別診斷的重要臨床特征。

四、診斷和鑒別診斷

(一)影像學(xué)檢查

1.B超、CT、MRI 這些檢查是必要的，但不具有特異性，主要是需跟肝細(xì)胞癌、肝膽管細(xì)胞癌相鑒別。PHNENs多為單發(fā)，部分病變內(nèi)可見囊性變，部分病變可見假包膜，腫瘤周圍門靜脈及肝靜脈受壓移位，但少有瘤栓形成。MHNENs常為多發(fā)、范圍較大，大部分病變內(nèi)可見囊性變或壞死區(qū)，部分門脈血管內(nèi)可見瘤栓[36-37]。

2.生長抑素受體顯像 約80%分化良好的NENs具有高濃度的生長抑素受體(胰島素瘤除外)，因此可以使用放射性同位素標(biāo)記的生長抑素類似物，如銦-111或奧曲肽進(jìn)行成像。其中奧曲肽閃爍掃描術(shù)是PHNENs最有效的檢查手段，具有理想的準(zhǔn)確度、特異性和陽性預(yù)測值，它還可以檢測到肝外病灶或者術(shù)后復(fù)發(fā)疾病[38-39]。

3.68ga-Dotatate PET/CT 與CT、MRI等常規(guī)影像檢查相比，新型生長抑素受體靶向放射性示蹤劑Ga-68DOTATATE標(biāo)記的 PET/CT(68ga-Dotatate PET/CT)能提供更多的診斷信息，特別是在發(fā)現(xiàn)肝臟小病灶及檢查肝臟以外的病灶方面很有優(yōu)勢，同時(shí)具有短時(shí)間采集和低輻射暴露的好處[40-41]。

(二)生物標(biāo)志物

嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)是診斷、隨訪NENs使用最廣泛的和最有價(jià)值的生物標(biāo)志物，與肝臟NENs腫瘤負(fù)荷以及病人預(yù)后也有一定相關(guān)性[42]。肝臟NENs病灶被切除或?qū)嵤┝烁我浦埠螅珻gA的濃度會(huì)降低[43]。有回顧性研究指出，CgA降低80%以上是類癌綜合征癥狀完全緩解和疾病穩(wěn)定的預(yù)測指標(biāo)[44]。某些因素如質(zhì)子泵抑制劑等藥物，或患有其他癌癥和炎性腸病的情況下，CgA的檢測會(huì)受到影響[45]。其他的腫瘤生物標(biāo)志物還有：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，突觸素(Syn)，5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)等[46]。

(三)肝臟穿刺活檢

最終確診肝臟NENs的是手術(shù)標(biāo)本的病理學(xué)診斷，術(shù)前能獲得病理學(xué)資料的唯一方法是肝臟穿刺活檢。術(shù)前肝臟穿刺病理活檢同時(shí)進(jìn)行Ki-67指數(shù)檢測和分級(jí)很有意義且安全，必要時(shí)可多次活檢[47-49]。筆者在美國Mayo訪學(xué)期間調(diào)查了247例肝臟NENs病例，絕大多數(shù)病人術(shù)前進(jìn)行了肝臟細(xì)針穿刺活檢，這給醫(yī)生提供了非常重要的診斷信息，而且從未發(fā)生腫瘤播散性轉(zhuǎn)移。

PHNENs的診斷和鑒別診斷是一個(gè)連續(xù)的過程，除了必須要有病理證實(shí)之外，還包括術(shù)前的全面檢查，術(shù)中的仔細(xì)探查，以及術(shù)后的長期隨訪。我們提出的診斷路徑是：CT/MRI明確肝臟占位病變，提出肝臟NENs的疑似診斷，奧曲肽掃描和腫瘤生物標(biāo)志物化驗(yàn)明確病灶性質(zhì)，必要時(shí)行肝臟穿刺活檢明確病理診斷；一旦肝臟NENs的診斷明確，建議消化道內(nèi)窺鏡檢查(注意回腸末端)，或是68ga-Dotatate PET/CT檢查，以排除肝外NENs腫瘤。因?yàn)楦闻K是NENs最常見的轉(zhuǎn)移部位，只有認(rèn)真分析和排除轉(zhuǎn)移性肝NENs的肝外來源，PHNENs才可以被診斷。筆者在Mayo就見到過這樣的病例，肝臟的NENs病灶切除加射頻消融之后7年，才發(fā)現(xiàn)胰腺的原發(fā)病灶。

五、治療

(一)手術(shù)

1.根治性或姑息性手術(shù) 肝轉(zhuǎn)移發(fā)生在50%～75%的NENs病人中，而只有7%～15%的病人能夠通過手術(shù)完全切除腫瘤[50]。盡管復(fù)發(fā)率較高，手術(shù)仍被認(rèn)為是治療可切除的肝NENs的最佳方法。廣義的手術(shù)治療包括根治性切除，姑息性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或射頻消融術(shù)，還有肝移植。通過根治性手術(shù)完整的切除腫瘤，保證切緣陰性，加上徹底的淋巴清掃，是最有效、也是唯一可能治愈的方法；即使是無法根治切除的病人，也能從姑息的減瘤手術(shù)或射頻消融中得到益處[15，26]。歐洲的Meta分析發(fā)現(xiàn)[27，30]，肝切除病人的生存期顯著高于肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)或所有其他非手術(shù)治療者。2015年歐洲和美國的肝臟外科專家共識(shí)指出[48]，無論是異時(shí)的還是同時(shí)切除NENs的原發(fā)灶和肝臟轉(zhuǎn)移灶，都是安全的。筆者在Mayo訪學(xué)期間調(diào)查的247例肝臟NENs中，93.52%實(shí)施了肝切除，10.53%實(shí)施兩次或兩次以上肝切除。其中13例PHNENs全部行肝切除， 9例實(shí)施根治性手術(shù)(包括1例多發(fā)病灶)，4例多發(fā)病灶的病人實(shí)施了減瘤手術(shù)輔以射頻消融。Mayo的手術(shù)方式是通過切除或者射頻消融，消滅所有術(shù)中探查或術(shù)中超聲所能發(fā)現(xiàn)的病灶，這樣才有可能獲得最大的效果。

2.肝移植 由于NENs生長緩慢且惡性程度相對(duì)較低，不能根治切除的轉(zhuǎn)移性肝NENs可以考慮肝移植，這是所有肝轉(zhuǎn)移瘤中唯一可被肝移植接受的適應(yīng)證[24]。歐洲肝移植登記處(ELTR)給出的關(guān)于肝臟NENs肝移植的建議包括：肝移植僅適用于NENs局限于肝臟的病人，對(duì)于查不到原發(fā)病灶的肝臟NENs也不應(yīng)被視為絕對(duì)禁忌證；分化不良的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G3級(jí))是肝移植的禁忌證[51]。還有專家共識(shí)提出肝移植需滿足以下要求：原發(fā)的NENs經(jīng)門靜脈回流，肝臟受累范圍≤50%，病人年齡≤55歲，移植手術(shù)前病情穩(wěn)定6個(gè)月以上[52]。

(二)其他局部治療

對(duì)于不可切除的廣泛性肝NENs病人，可以考慮Hepatic-Directed Therapies[53]，以延長病人壽命，緩解類癌綜合征，包括射頻消融，冷凍消融，微波治療，TACE，放射栓塞等。

1.介入治療 肝臟NENs是典型的富血管病變，大部分血液供應(yīng)來自肝動(dòng)脈。對(duì)于沒有手術(shù)機(jī)會(huì)的彌漫性肝臟NENs，最佳替代治療是 TACE和放射栓塞。放射栓塞也稱選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiotherapy，SIRT)，是將嵌入放射性同位素釔-90的微觀玻璃或樹脂珠微粒注入肝動(dòng)脈，微粒優(yōu)先流入腫瘤直到毛細(xì)血管水平并留置其中，通過發(fā)射出很短距離的高能電子發(fā)揮放療作用[15，57]。

2.放射性核素治療 傳統(tǒng)的放射治療在這些腫瘤的治療中起到的作用相當(dāng)有限，而放射性核素肽受體介導(dǎo)治療(peptide-receptor radionuclide therapy，PRRT)是一種新的治療選擇。PRRT是用放射性同位素標(biāo)記生長抑素類似物，與NENs 的生長抑素受體靶向結(jié)合，向NENs 細(xì)胞內(nèi)釋放具有殺傷性的放射性核素，是一種分子靶向的定向放療[52，58]。

(三)內(nèi)科治療

1.生物治療 分化良好的NENs 高表達(dá)生長抑素受體，使用生長抑素類似物(somatostatin analogue，SSA)可有效控制這類NENs的類癌綜合征，并延長無進(jìn)展生存時(shí)間。目前主要的SSA包括：長效奧曲肽，蘭瑞肽，帕瑞肽等。SSA可單獨(dú)用于低、中級(jí)別的NENs 來抑制腫瘤增殖，也可聯(lián)合靶向藥物或化療，以控制激素相關(guān)癥狀[28，56]。還有干擾素α，通過作用于CgA抑制NENs的高分泌狀態(tài)，減輕病人癥狀，可用于SSA耐受的NENs[15，57]。

2.全身化療 潛在的化療藥物有鏈脲霉素，氟尿嘧啶、阿霉素、替莫唑胺，絲裂霉素、依托泊苷，鉑類等，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱是目前常用的方案[52，58]。

3.靶向治療 靶向治療主要針對(duì)中低級(jí)別的晚期慢性NENs(G1或G2級(jí))，包括雷帕霉素受體蛋白(mTOR)抑制劑(如依維莫司)，和酪氨酸激酶抑制劑(如舒尼替尼，貝伐珠單抗，索凡替尼，安羅替尼和帕唑帕尼)，可單獨(dú)或聯(lián)合SSA 來治療中低級(jí)別的NENs(G1或G2級(jí))[59-61]。

4.免疫治療 部分NENs細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，且腫瘤微環(huán)境中存在較多腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，應(yīng)用PD-L1抑制劑可延長這部分病人的生存時(shí)間，抗PD-1 和抗PD-L1 抗體可能成為分化不良的G3 級(jí)NENs 病人的新選擇[62]。

六、結(jié)語

原發(fā)性肝臟NENs是極其罕見的，更常見的則是轉(zhuǎn)移性肝臟NENs，因此其診斷和鑒別診斷是一個(gè)連續(xù)的過程。包括肝臟移植在內(nèi)的根治性手術(shù)，是目前治療肝臟NENs最有效的治療方法，姑息性減瘤手術(shù)、射頻消融或介入治療也會(huì)給NENs病人帶來獲益。針對(duì)NENs生長抑素受體的靶向治療是該腫瘤獨(dú)特的治療方式，可以控制激素相關(guān)癥狀，并延長病人生存時(shí)間，包括SIRT、PRRT、SSA、mTOR抑制劑等。